방사선 의약품, 방사선요법이 분자 시대로 들어가다

지난 20년 동안 많은 종류의 암을 치료하는 방식에 커다란 변화를 가져왔다. 표적 치료법은 암세포의 특정 단백질을 성장, 분열, 확산시키는데 도움을 주는 특정 단백질을 차단하였다. 면역요법은 신체의 면역체계를 자극하거나 억제해 암 퇴치를 돕는다. 그러나 오랜 기간 사용한 치료, 즉 수술과 화학요법, 방사선 치료는 대부분의 암 치료의 중추로 남아 있다.

방사선 치료는 100여 년 전에 암을 치료하는데 처음 사용되었다. 전체 암 환자의 약 절반은 여전히 치료 중 어느 시점에 방사선치료를 받는다. 그리고 최근까지 대부분의 방사선 치료는 체내 종양을 죽이기 위해 체외에서 방사선의 빔을 전달함으로써 100년 전과 마찬가지로 많이 투여되었다.

외부 방사선도 효과적이지만 부수적인 피해를 줄 수 있다. 국립암연구소 ‘암 치료 평가 프로그램(CTEP)’의 찰스 쿠노스 박사는 "현대 방사선 치료 장비로도 종양에 도달하려면 정상 조직을 때려야 한다"고 말했다. 방사선 치료의 결과적인 부작용은 치료 부위에 따라 다르지만, 미각 상실이나 피부 변화, 탈모, 설사, 성적인 문제를 포함할 수 있다.

이제, 연구원들은 방사선 치료를 직접적으로 그리고 구체적으로 암 세포에 전달하는 방사선 의약이라고 불리는 새로운 종류의 약을 개발하고 있다. 지난 몇 년 동안 새로운 방사선 의약품을 시험하는 연구와 임상시험이 폭발적으로 증가했다.

이러한 연구들은 세포 차원에서 방사선 치료를 표적으로 하는 것은 치료의 단기적 부작용과 장기적 부작용의 위험을 줄이는 동시에 온몸에서 암세포의 아주 작은 침전물도 사멸을 가능하게 할 수 있는 잠재력을 가지고 있다고 제안했다.

쿠노스 박사는 "앞으로 10~15년 안에 방사선 종양학을 탈바꿈시킬 것 같다"고 말했다.

자연스런 친화력의 바탕 위에 구축

세포에 직접 방사선을 전달하는 것 자체는 새로운 접근법이 아니다. 방사성 요오드라 불리는 그러한 치료법은 1940년대 이후 일종의 갑상선암을 치료하는데 사용되었다. 요오드는 갑상선 세포에 자연스럽게 축적되는 성질이 있다. 방사선을 띤 요오드 원소는 실험실에서 생산될 수 있다. 일단 (약이나 액체로) 섭취하면, 이것이 축적되어 갑상선 수술 후 남은 암세포를 죽인다.

이후 전립선암 치료를 위해 2013년 승인된 ‘라듐223 디클로라이드(상표명;조피고)’와 같이 뼈까지 전이된 암을 치료할 수 있는 약물을 개발하기 위해 유사한 자연 친화력을 이용했다. 암세포가 뼈에서 자라게 되면, 암세포가 침범하는 뼈 조직이 부서지게 된다. 그러면 몸은 뼈를 교체함으로써, 뼈의 교체라는 과정을 통해 이 손상을 복구하려고 시도한다.

이 방사성 원소 라듐은 "칼슘 분자처럼 보여서 암이 자라고 있는 지역과 같이 뼈의 회전율이 가장 높은 신체 부위로 흡수된다."고 쿠노스 박사는 설명했다. 흡수된 라듐은 그 후 인근의 암세포를 죽일 수 있다.

이런 방사성 화합물들은 아무런 도움 없이 전부 암세포로 이동한다. 연구원들은 특별히 다른 암을 표적으로 삼는 새로운 방사능 분자를 설계하는 것이 가능할 지에 대해 궁금해 했다.

그들은 세 가지 주요 구성 요소, 즉 방사능 분자, 표적 분자(특히 암세포를 인지하여 달라붙는 분자), 그리고 두 개와 결합하는 결합제로 구성된 공학적 방사선 의약품을 구상했다. 그러한 화합물은 주사와 주입, 흡입 또는 섭취된 후 혈류로 들어갈 수 있다.

암을 겨냥하는 분자와 암세포를 죽이는 분자를 연결하자는 발상 역시 새로운 것이 아니다. 예를 들어 특정 암세포에 결합하는 항체가 독성 약물과 연결되는 항체-약물 결합체라는 여러 가지 약물이 암 치료용으로 승인을 받았다.

그러나 그러한 약을 만들기 위한 노력은 단지 제한적으로만 성공했을 뿐이라고 쿠노스 박사는 설명했다. 왜냐하면 그것은 암세포에 가까이 독소를 끌어오는 것만으로는 충분하지 않기 때문이다. 이 독소들은 내부로 흡수되어야 하고 손상을 일으킬 수 있을 정도로 오랫동안 세포 안에 머물러있어야 한다. 많은 암세포들은 그것이 일어나기 전에 간단히 독소를 다시 퍼낼 수 있는 메커니즘(기제)을 가지고 있거나 개발한다.

방사선의약품도 세포 안으로 들어갈 수 있을 때 가장 효과가 좋다. 하지만 그것이 안으로 들어간다고 반드시 효과적인 것은 아니다. 일단 방사선 의약품이 암세포에 달라붙으면 방사능 화합물은 자연적으로 분해된다. 이 붕괴는 근처의 세포의 DNA를 손상시키는 에너지를 방출한다. 그리고 세포의 DNA가 회복할 수 없을 정도로 손상되면, 그 세포는 죽는다. 암세포는 방사선에 의한 DNA 손상에 특히 민감하다.

사용되는 방사성 화합물의 종류에 따라, 그 결과 에너지는 그 세포를 둘러싸고 있는 약 10개에서 30개의 세포뿐만 아니라 방사선 의약품에 결합된 세포를 관통할 수 있다. 이를 통해 하나의 방사선의약품 분자로도 살상할 수 있는 암세포가 늘어난다.

2010년대 중반까지 식품의약품안전청은 혈액 암의 일종인 비 호지킨 림프종 환자들을 치료하기 위해 특정 B세포의 분자를 표적으로 하는 두 개의 방사선 의약품을 승인했다. 그러나 이 약들은 결코 널리 채택되지 않았다. 림프종을 앓고 있는 환자들을 치료하는 의사들 중 이런 종류의 방사능 화합물을 투여하도록 훈련받은 사람은 거의 없었다. 그리고 방사선의약품들은 새로운 비방사성 의약품과의 경쟁에 직면했다.

국립암연구소 방사선 연구 프로그램의 제이스크 카팔라 박사는 2018년에 FDA가 ‘루테튬 루 177-도타테이트(상표명:루타테라)를 소화기관에 영향을 미치는 특정 암 신경내분비종양(NETs) 치료에 승인했을 때 이 분야의 판도를 바꾸는 약물이 나타났다고 말했다.

그는 "이는 고형 종양도 이런 식으로 표적이 될 수 있다는 것을 보여줬다"고 말하며 처음부터 그렇게 만들어진 방사선 의약품이었다고 말했다. 이 경우 표적은 NET세포 표면에서 풍부하게 발견되는 특정 호르몬 수용체들이었다.

‘루테튬 루 177 도타테이트’가 이전의 어떤 약물 테스트보다 NET 세포의 성장 속도를 늦추는 데 더 뛰어났다고 이 약의 새로운 임상 실험을 이끌고 있는 켄터키 대학의 아만 차우한 박사가 설명했다. 그는 "이것은 우리 분야에 큰 진전이었다"고 말했다.

영상화 화합물의 약품 적응

연구진은 현재 흑색종과 폐암, 대장암, 백혈병 등 다양한 종류의 암에 대해 방사선 의약품을 설계하고 시험하고 있다고 카팔라 박사는 말했다. 세포 표면에 표적이 될 수 있는 분자가 있고 좋은 혈액 공급(약물을 전달할 수 있기에 충분한) 능력이 있는 모든 종양은 잠재적으로 방사선의약품으로 치료될 수 있다고 초한 박사는 덧붙였다.

이러한 많은 신약들은 핵 이미징(방사성 물질을 이용한 화상화 작업)에 사용되는 기존 화합물의 재설계된 버전이다. 양전자 방출 단층촬영(PET)과 같은 핵 영상검사에서는 암세포 표면의 특정 표적에 결합하는 분자와 연결된 약한 방사성 화합물을 사용하기도 한다. 그러면 특소 제작된 카메라는 심지어 아주 작은 암세포의 축적물까지도 드러낼 수 있어, 신체를 통한 암의 확산을 측정하는 데 도움을 준다.

연구자들은 이제 이러한 표적 분자를 단순히 시각화를 돕는 대신 암세포를 죽일 수 있는 보다 강력한 방사성 화합물, 즉 동위원소를 운반하기 위해 용도를 변경하였다.

전립선암은 이러한 용도 변경을 위한 초기 실험 장소였다. PSMA라는 단백질은 전립선 세포에서 다량으로, 그리고 거의 여기에서만 발견된다. 과학자들은 PSMA에 결합하는 분자를 PET 스캔 영상에 사용되는 방사성 화합물에 결합시킴으로써 기존의 영상으로는 검출할 수 없을 정도로 작은 전립선암의 작은 퇴적물을 시각화할 수 있었다.

PSMA를 겨냥하는 여러 가지 방사선 의약품 치료법이 현재 임상시험에서 시험되고 있다.

대부분의 전립선암은 방사선에 매우 민감하며, 외부 방사선이 이 질환을 치료하는 데 흔히 사용된다고 국립보건원 임상센터에서 PSMA 표적 방사선 의약품을 1개 임상실험하고 있는 국립암연구소 암 연구센터의 프랭크 린 박사는 설명했다.

1차 치료법으로 방사선을 받는 대부분의 남성들은 암이 재발하지 않을 것이다. 그러나 만약 그렇게 한다면, 그것은 때때로 많은 장기에 암세포가 소량 축적되어 있는 등, 몸 전체에 퍼질 때가 있다고 그는 설명했다.

린 박사는 "종양이 그렇게 퍼졌을 때 외부 방사선 요법은 한 번에 몸의 작은 부분에만 집중하고 치료할 수 있기 때문에 더 이상 외부 빔 방사선을 할 수 없다"고 말했다.

그는 "PSMA를 겨냥하는 방사선 의약품을 보유하는 것이 방사선을 투약하는 더 좋은 방법인데, 이는 혈류로 직접 주입되어 널리 순환될 수 있기 때문에 전신으로 퍼진 전립선암 세포에 부착할 수 있기 때문"이라고 설명했다.

그리고 동일한 표적을 사용하는 이미지와 치료 분자를 갖는 것의 큰 이점은 이미징(화상 작업)이 의사들에게 치료가 효과가 있을지에 대한 약간의 예시를 해줄 수 있다는 것이라고 린 박사는 덧붙였다.

예를 들어 린 박사의 임상시험에서 남성은 치료 전에 영상화가 가능한 화합물로 PET 스캔을 해야 한다. 만약 영상화합물이 암세포로 가는 길을 찾아 PET 스캔에서 검출된다면, 연구자들은 해당 방사선의약품 치료가 목표물에 도달할 것이라고 추정할 수 있다.

"이러한 보완적인 진단 개발은 약물 치료와 함께 이 분야를 훨씬 더 흥미진진하게 만든다. 이렇게 하면 종양 세포에 바로 치료제를 전달하고 있다는 것을 알 수 있을 것"이라고 초한 박사가 말했다.

결합(병용) 치료로 전환

방사선 의약품이 초기 연구에서 가능성을 보였지만, 다른 종류의 암 치료제도 그렇듯이 스스로 종양을 없애지 못할 가능성이 높다.

예를 들어 루테튬 루 177 도타테이트의 경우 치료 후 신경내분비 종양이 위축된 사람의 수가 두 배 이상 증가했지만 약 17%로 그나마 투약을 하지 않으면 단지 7%로, 그 수는 여전히 미미한 수준이었다고 초한 박사는 설명했다. 그는 "아직도 상당한 개선의 여지가 있다"고 말했다.

다른 치료법과 병용으로 방사선 의약품을 사용하는 것은 그러한 개선을 추진하는 한 가지 방법이 될 수 있다. 현재 일부 연구자들은 암세포를 방사선에 더욱 취약하게 만드는 약물인 방사선 감수제와 결합된 방사선 의약품을 시험하고 있다. 예를 들어, 초한 박사는 루테튬 루 177 도타테이트와 트라이아핀이라는 방사선 감작제(증감제)를 결합한 임상실험을 주도하고 있는데, 이것은 방사선에 의한 손상 후 DNA 수리에 필요한 화합물을 세포가 생성하지 못하게 하는 것이다.

린 박사는 또 다른 실험에서 루테튬 루 177 도타테이트를 PARP 억제제라고 불리는 약의 일종으로 시험하고 있다. 이미 유방암과 난소암, 기타 암의 일부 유형에 대해 치료 허가를 받은 이들 약물은 DNA 치료 과정 자체를 차단한다. 그는 "따라서 방사선은 DNA 손상을 유발할 것이고, PARP 억제제는 방사선 후 종양 세포가 자신의 DNA를 치유하지 못하게 할 것"이라고 설명했다.

(※PARP 억제제 : 다중 ADP 당 중합효소(PARP)를 차단하는 물질. 파프(PARP)는 poly (ADP-ribose) polymerase의 약자이며 이는 PARP1 유전자에 의해 만들어진 효소를 의미한다. PARP는 손상된 DNA를 복구하는 데 도움이 되며, 암 치료에서 PARP를 차단하면 암세포가 손상된 DNA를 복구하지 못해 죽게 된다. PARP 억제제는 브라카 1(BRCA1)과 브라카 2(BRCA2) 유전자의 돌연변이가 있는 난소암이나 유방암치료에 많이 사용되고 있으며 최근 다른 종류의 암 치료에도 연구되고 있다. AZD2281, 린파자(Lynparza), 올라파립(olaparib)이라고도 한다.)

다른 연구자들은 방사선 의약과 면역 요법을 결합하여 이러한 약의 효과를 높이기 위해 노력하고 있다. 카팔라 박사는 "최근 연구결과 방사선 의약품이 종양을 면역요법에 더 잘 반응하게 할 수 있다는 사실이 밝혀졌다"고 말했다.

그는 면역세포가 종양을 인식하지 못하거나 종양 주변의 미세 환경에서 제대로 작동하지 않는다는 점에서 많은 종양은 'cold' 종양이라고 설명했다.

그러나 방사선이 암세포를 죽일 때, 그 세포에서 나온 단백질과 DNA가 면역세포가 볼 수 있도록 혈류로 흘러들어갈 수 있고, 이것은 면역세포가 몸 전체에 있는 다른 암세포를 인지하고 죽일 수 있게 해줄 수 있다. 방사선 치료는 또한 종양 미세 환경을 면역세포에 더 잘 적응하게 만들 수 있다고 카팔라 박사는 덧붙였다.

함께, 이러한 효과들은 cold 종양을 hot 종양으로 만들 수 있다: 면역 세포가 풍부하고 면역 치료 약물에 반응할 수 있는 종양이다. 어떤 연구들은 이러한 종류의 반응을 만들기 위해 외부 방사선을 사용하려고 시도했다.

"그러나 각 종양, 각 전이들이 방사선에 노출될 경우 [면역요법]이 더 효과적이라는 데이터가 있다. 따라서 방사선 의약 치료는 체내에 일단 들어오면 모두 전이(metastas)에 도달한다는 장점이 있다"고 카팔라 박사는 설명했다.

신중한 치료 계획이 전체 방사선량을 안전하게 보장할 수 있는 한, 방사선 의약품을 외부 방사선과 결합하는 것이 타당할 수도 있다고 카팔라 박사는 덧붙였다. 그는 "외부 방사선 치료는 대형 종양을 대상으로 하는 데 매우 능숙하며, 그 다음에는 방사선의약품 치료와 결합해 전이(metastas)를 표적으로 겨냥할 수 있다"고 말했다.

과제와 주의사항

방사선의약품 분야는 아직 초기 단계에 있다. 이 접근법이 더 널리 사용되기 위해 극복해야 할 한 가지 과제는 그러한 약을 투여하도록 훈련된 의사들의 부족이다.

"미국에서 핵의학과 의사들의 수는 적다. 그리고 1년에 70~80명 정도의 신입만 양성하는 것 같다"고 핵의학과 의학 종양학 두 가지를 모두 훈련을 받은 린 박사는 말했다.

지금까지 이러한 인력 부족은 방사선 의약품이 개인화된 맞춤 치료로서 진정한 잠재력을 발휘하는 것을 막아왔다고 카팔라 박사는 설명했다. 이러한 잠재력은 다른 종류의 암 치료제와는 달리 의사가 거의 실시간으로 방사선 의약품이 종양에 얼마나 도달했는지 정확하게 측정하고 그에 따라 투여량을 조절하기 위해 영상을 사용할 수 있다는 사실을 반영한다.

그러나 이러한 유형의 치료 계획에는 널리 이용 가능하지 않은 다원적 전문지식이 필요하며 방사선 의약품을 방사능 항암화학요법으로 더 많이 사용하게 하고 있다고 그는 덧붙였다. 카팔라 박사는 "이는 많은 환자들이 최적의 치료를 받지 못하고 있다는 것을 의미한다"고 말했다.

"장기적인 안전 연구도 필요하다"고 초한 박사는 덧붙였다. 외부 방사선 치료를 받은 사람들은 치료 후 몇 달 또는 몇 년 후에 두 번째 암의 발병과 같은 지발효과(후기효과)라고 불리는 부작용을 경험할 수 있다. 그는 현재까지 연구 결과 방사선 의약 치료에 따른 지발효과가 높지 않은 것으로 나타났지만 "이들은 매우 새로운 약물이기 때문에 계속 신중을 기하고 감시해야 한다"고 말했다.

공동 연구의 안착

차우한 박사는 "이러한 약들은 실험이 진행 중임에도 불구하고 상대적으로 신약이기 때문에 "방사선 의약품을 위한 의약품 개발의 겨우 수박 겉핥기에 거친 격"이라고 말했다.

국립암연구소는 2019년 유망 신약 임상시험을 더욱 활성화하기 위해 유망 신약에 대한 임상시험의 속도를 높이기 위해 '방사선 의약품 개발 세부계획(RDI)'를 출범시켰다.

국립암연구소가 방사성 의약품 개발 계획(RDI)을 통해 달성하고자 하는 한 가지 목표는 다른 제약회사들이 생산한 약을 조합하여 더 많은 실험을 중개하는 것인데 그렇지 않을 경우 공동연구를 하지 않을 수 있다고 쿠노스 박사는 설명했다. 지적 재산에 대한 우려와 신뢰 부족은 그러한 프로젝트가 시작되기 전에 중단시킬 수 있다고 쿠노스 박사는 설명했다.

그는 "NCI국립암연구소가 중간에서 정직한 중개를 하지 않으면 이런 형태의 공동연구가 반드시 일어나지는 않을 것"이라고 말했다. 현재 국립암연구소가 지원하는 초기 단계 시험 중 약 2%만이 방사선 의약품을 시험하고 있지만 RDI를 통해 향후 몇 년 동안 기하급수적으로 증가할 수 있다고 그는 덧붙였다.

쿠노스 박사는 "방사선 치료에 사용하는 기계나 다른 기법을 없애지는 않을 것이다. 그러나 그들의 지향점을 보건데, 방사선 의약품이 우리가 방사선을 사용하는 방법을 변화시킬 것이라고 생각한다"고 말했다.

2020년 10월 26일 : 국립암연구소 제공

Radiopharmaceuticals: Radiation Therapy Enters the Molecular Age

October 26, 2020, by NCI Staff

The past two decades have brought a sea change in the way many types of cancer are treated. Targeted therapies shut down specific proteins in cancer cells that help them grow, divide, and spread. Immunotherapies stimulate or suppress the body’s immune system to help fight cancer. But long-used treatments — surgery, chemotherapy, and radiation therapy — remain the backbone of treatment for most cancers.

Radiation therapy was first used to treat cancer more than 100 years ago. About half of all cancer patients still receive it at some point during their treatment. And until recently, most radiation therapy was given much as it was 100 years ago, by delivering beams of radiation from outside the body to kill tumors inside the body.

Though effective, external radiation can also cause collateral damage. Even with modern radiation therapy equipment, “you have to [hit] normal tissue to get to a tumor,” said Charles Kunos, M.D., Ph.D., of NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). The resulting side effects of radiation therapy depend on the area of the body treated but can include loss of taste, skin changes, hair loss, diarrhea, and sexual problems.

Now, researchers are developing a new class of drugs called radiopharmaceuticals, which deliver radiation therapy directly and specifically to cancer cells. The last several years have seen an explosion of research and clinical trials testing new radiopharmaceuticals.

These studies have suggested that targeting radiation therapy at the cellular level has the potential to reduce the risk of both short- and long-term side effects of treatment while at the same time enabling even tiny deposits of cancer cells to be killed throughout the body.

“I think they’re going to transform radiation oncology in the next 10 to 15 years,” Dr. Kunos said.

Building on a Natural Affinity

Delivering radiation directly to cells isn’t itself a new approach. One such therapy, called radioactive iodine, has been used to treat some types of thyroid cancer since the 1940s. Iodine naturally accumulates in thyroid cells. A radioactive version of the element can be produced in the lab. When ingested (as a pill or a liquid), it accumulates in and kills cancer cells left over after thyroid surgery.

A similar natural affinity was later exploited to develop drugs to treat cancer that has spread to the bones, such as radium 223 dichloride (Xofigo), which was approved in 2013 to treat metastatic prostate cancer. When cancer cells grow in the bone, they cause the bone tissue they invade to break down. The body then attempts to repair this damage by replacing that bone—a process called bone turnover.

The radioactive element radium “looks like a calcium molecule, so it gets incorporated into areas of the body where bone turnover is highest,” such as areas where cancer is growing, Dr. Kunos explained. The radium is then able to kill nearby cancer cells.

These radioactive compounds all travel to cancer cells without any help. Researchers wondered whether it would be possible to engineer new radioactive molecules that specifically target other cancers.

They envisioned engineered radiopharmaceuticals that consist of three main building blocks: a radioactive molecule, a targeting molecule (that recognizes and latches specifically onto cancer cells), and a linker that joins the two. Such compounds could be injected, infused, inhaled, or ingested, and then make their way into the bloodstream.

The idea of linking a cancer-targeting molecule with a molecule that kills cancer cells is not new either. For example, several drugs called antibody–drug conjugates, in which an antibody that binds to specific cancer cells is linked to a toxic drug, have been approved for treating cancer.

But efforts to create such drugs have met with limited success, Dr. Kunos explained, because it isn’t enough that toxins be brought close to a cancer cell. The toxins have to be taken inside and stay inside the cells long enough to cause damage. Many cancer cells have or develop mechanisms to simply pump toxins right back out before that can happen.

Radiopharmaceuticals also work best when the drugs can get inside cells. But that’s not necessary for them to be effective. Once a radiopharmaceutical has stuck to a cancer cell, the radioactive compound naturally breaks down. This decay releases energy that damages the DNA of nearby cells. And when a cell’s DNA is irreparably damaged, that cell dies. Cancer cells are particularly sensitive to radiation-induced DNA damage.

Depending on the type of radioactive compound used, the resulting energy can penetrate the cell bound to the radiopharmaceutical as well as about 10 to 30 cells surrounding that cell. This increases the number of cancer cells that can be killed with a single radiopharmaceutical molecule.

By the mid-2010s, the Food and Drug Administration (FDA) had approved two radiopharmaceuticals that target molecules on certain B cells to treat some people with non-Hodgkin lymphoma, a type of blood cancer. But these drugs were never widely adopted. Few doctors treating patients with lymphoma were trained to administer these types of radioactive compounds. And the radiopharmaceuticals faced competition from newer, nonradioactive drugs.

The game-changer for the field came in 2018, said Jacek Capala, Ph.D., of NCI’s Radiation Research Program, when FDA approved lutetium Lu 177-dotatate (Lutathera) for the treatment of certain cancerous neuroendocrine tumors (NETs) affecting the digestive tract.

“This showed that solid tumors can also be targeted this way,” with a radiopharmaceutical built from scratch, he said. In this case, the targets are certain hormone receptors found in abundance on the surface of NET cells.

Lutetium Lu 177-dotatate was better at slowing NET growth than any previous drug tested, explained Aman Chauhan, M.D., of the University of Kentucky, who is leading several new clinical trials of the drug. “This was a huge step forward for our field,” he said.

Adapting Drugs from Imaging Compounds

Researchers are now designing and testing radiopharmaceuticals for a range of cancers as diverse as melanoma, lung cancer, colorectal cancer, and leukemia, said Dr. Capala. Any tumor that has a targetable molecule on the surface of its cells and a good blood supply—sufficient to deliver drugs—could potentially be treated with radiopharmaceuticals, added Dr. Chauhan.

Many of these newer drugs are re-engineered versions of existing compounds used for nuclear imaging. Nuclear imaging tests, such as positron emission tomography (PET), sometimes use weakly radioactive compounds linked to molecules that bind to specific targets on the surface of cancer cells. Specialized cameras can then reveal even tiny deposits of cancer cells, helping to measure the spread of cancer through the body.

Researchers have now repurposed these targeting molecules to carry more potent radioactive compounds, or isotopes, instead—ones that could kill cancer cells instead of simply helping visualize them.

Prostate cancer has been an early testing ground for this repurposing. A protein called PSMA is found in large amounts—and almost exclusively—on prostate cells. By fusing a molecule that binds to PSMA to a radioactive compound used in PET scan imaging, scientists have been able to visualize tiny deposits of prostate cancer that are too small to be detected by conventional imaging.

Several radiopharmaceutical treatments that target PSMA are now being tested in clinical trials.

Most prostate cancers are very sensitive to radiation, and external radiation is commonly used to treat the disease, explained Frank Lin, M.D., of NCI’s Center for Cancer Research, who is leading a clinical trial of one PSMA-targeting radiopharmaceutical at the NIH Clinical Center.

Most men who receive radiation as their initial treatment won’t experience a recurrence of their cancer. But if they do, it sometimes spreads throughout the body, with many small deposits of cancer cells in many organs, he explained.

“When the tumor has spread like that, you can’t really do external-beam radiation anymore, because external radiation can only be focused on and treat a small part of your body at a time,” Dr. Lin said.

Having a radiopharmaceutical that targets PSMA is a better way to give radiation in these cases, because it can be infused directly into the blood stream and circulate widely, attaching to prostate cancer cells that have spread throughout the body, he explained.

And a big advantage of having imaging and treatment molecules that use the same target is that imaging can then give doctors a sneak preview of whether the treatment is likely to work, added Dr. Lin.

For example, in Dr. Lin’s trial, men must have a PET scan with the imaging version of the compound before treatment. If the imaging compound finds its way to the cancer cells and is detected on the PET scan, then the researchers can assume that the corresponding radiopharmaceutical treatment will hit its target.

“This complementary development of diagnostics hand-in-hand with drug therapies makes this field so much more exciting,” said Dr. Chauhan. “This way we can know we’re delivering the therapy right to the tumor cells.”

Moving to Combination Therapies

While radiopharmaceuticals have shown promise in early studies, they are also, as is the case with other types of cancer drugs, unlikely to wipe out a tumor on their own.

For example, lutetium Lu 177-dotatate more than doubled the number of people who had their neuroendocrine tumors shrink after treatment, but that number was still modest: about 17%, up from 7% without the drug, explained Dr. Chauhan.

“There is still significant room for improvement,” he said.

Using radiopharmaceuticals in combination with other therapies may be one way to drive that improvement. Some researchers are now testing radiopharmaceuticals combined with radiation sensitizers—drugs that make cancer cells even more vulnerable to radiation. For example, Dr. Chauhan is leading a clinical trial of lutetium Lu 177-dotatate combined with a radiation sensitizer called triapine, which blocks cells from producing the compounds needed for DNA repair after radiation-induced damage.

In another trial, Dr. Lin is testing lutetium Lu 177-dotatate with a type of drug called a PARP inhibitor. These drugs, which are already approved to treat some types of breast, ovarian, and other cancers, block the process of DNA repair itself. “So the radiation would cause the DNA damage, and the PARP inhibitor would prevent the tumor cells from healing their DNA after the radiation,” he explained.

Other researchers are combining radiopharmaceuticals with immunotherapies to try to boost the effectiveness of these drugs. “Recent studies have shown that radiopharmaceuticals can make tumors more responsive to immunotherapy,” said Dr. Capala.

Many tumors are “cold” tumors, he explained, in that immune cells do not recognize them, or don’t work properly in the microenvironment around tumors, he explained.

But when radiation kills cancer cells, proteins and DNA from those cells can spill into the bloodstream for immune cells to see, which may allow the immune cells to recognize and kill other cancer cells throughout the body. Radiation therapy may also make the tumor microenvironment more hospitable to immune cells, added Dr. Capala.

Together, these effects can turn a cold tumor into a “hot” tumor: one that has an abundance of immune cells and may be responsive to immunotherapy drugs. Some studies have tried using external radiation to create this kind of response.

“But there’s data suggesting that [immunotherapy] works better if each tumor, each metastasis, is exposed to radiation. So radiopharmaceutical therapy has an advantage there, in that once it’s in the body it reaches all metastases,” Dr. Capala explained.

It may even make sense to combine radiopharmaceuticals with external radiation, as long as careful treatment planning can ensure a safe overall radiation dose, added Dr. Capala. “External radiation therapy is very good at targeting large tumors, and then you could combine it with radiopharmaceutical therapy to target metastases,” he said.

Challenges and Cautions

The field of radiopharmaceuticals is still in its early days. One challenge the approach will need to overcome before it can be used more widely is the shortage of doctors trained to administer such drugs.

“The number of nuclear medicine physicians in the US is small,” said Dr. Lin, who has training in both nuclear medicine and medical oncology. “And I think we only train maybe 70 or 80 new people a year.”

So far, this workforce shortage has kept radiopharmaceuticals from living up to their true potential as a personalized treatment, explained Dr. Capala. That potential reflects the fact that, unlike with other types of cancer drugs, doctors can use imaging to measure exactly how much of a radiopharmaceutical has reached a tumor, almost in real time, and adjust the dose accordingly.

But this type of treatment planning requires multidisciplinary expertise that isn’t widely available and has left people using radiopharmaceuticals more as “radioactive chemotherapy,” with a one-size-fits-all dose, he added. “This means that many patients aren’t [yet] getting optimal treatment,” said Dr. Capala.

Long-term safety studies are also needed, added Dr. Chauhan. People treated with external radiation therapy may experience some side effects, called late effects—such as the development of second cancers—months or years after treatment. Although research to date has not shown a high rate of late effects from radiopharmaceutical treatment, “these are very new agents, and we have to continue to be cautious and monitor them,” he said.

Smoothing Collaborations

Because these drugs are relatively new, even with the trials underway, “we’re just scratching the surface of drug development for radiopharmaceuticals,” Dr. Chauhan said.

In 2019, to further boost trials of promising new radiopharmaceuticals, NCI launched the Radiopharmaceutical Development Initiative (RDI) to speed promising new drugs into clinical testing.

One thing NCI hopes to achieve with the RDI is to broker more trials using combinations of drugs produced by different pharmaceutical companies that might not collaborate otherwise, explained Dr. Kunos, who is leading the initiative. Concerns about intellectual property and a lack of trust can stop such projects before they start, Dr. Kunos explained.

“These types of collaborations would not necessarily happen unless NCI was the honest broker in the middle,” he said. Right now, only about 2% of early-phase trials supported by NCI are testing radiopharmaceuticals, but with the RDI this may grow exponentially in the coming years, he added.

“We’re not going to eliminate machines or other techniques that we use in radiation therapy," Dr. Kunos said. "But with their targeted nature, we think radiopharmaceuticals are going to transform how we use radiation.”