화학요법과 면역요법 병용치료, 위함 환자의 생존율 향상 시켜

대규모 임상시험 결과에 따라 면역치료제 니볼루맙(상표명 : 옵디보)과 화학요법을 병행해 초기 치료하면 위암이 진행된 일부 환자의 수명이 더 길어질 수도 있다.

‘CheckMate 649’라고 불리는 국제적인 다중심 임상시험에는 수술로 제거할 수 없는 약 1,500명의 진행성 및 전이 위암 환자가 포함되어 있었다. 이번 연구에는 식도와 위장이 만나는 곳에서 발생하는 위식도 접합부 암과 식도선암이라는 식도의 암도 포함됐다.

이 시험에서는 종양이 HER2 양성인 것으로 알려져 있고 화학요법과 함께 HER2를 표적으로 하는 치료법으로 치료받는 환자를 제외했다.

독일 마인츠 소재 요하네스 구텐베르크대 메디컬센터의 마르쿠스 뭴러 박사는 9월 유럽의료종양학회(ESMO) 가상회의에서 실험 결과를 발표하면서, 화학요법이 진행성 또는 전이성 위암이나 위식도 접합부 암 환자의 표준 초기 치료법이었다고 말했다.

불행히도, 진행성 위암에 걸린 대부분의 환자들은 예후가 좋지 않으며 일반적으로 1년 미만으로 산다고 뭴러 박사가 언급했다.

뭴러 박사는 ESMO 회의에서 "새로운 연구에서 니볼루맙과 화학요법을 병행하면 화학요법 단독 치료보다 전반적인 생존(전체 생존)이 수개월 향상되고 질병이 악화되지 않은(무 진행 생존) 기간이 증가했다"고 말했다.

이번 ESMO 회의에서는 위암이나 위식도 접합부 암에 대한 니볼루맙+ 화학요법을 평가하는 두 번째 연구 결과도 나왔다. MORITY-4 시험에서는 병용요법(니볼루맙+화학요법)이 화학요법 단독 대비 무진행 생존을 향상시켰다. 그 연구는 일본, 한국, 대만에서 온 724명의 환자를 포함했다.

국립암연구소의 위장관 암 치료 특별고문이며 이 시험에는 참여하지 않은 카르멘 알레그라 박사는 "이 두 실험의 결과를 바탕으로 니볼루맙+항암화학요법이 이들 암환자들에게 표준적인 일선치료가 될 가능성이 매우 높다"고 말했다.

질병 초기 면역치료의 가능한 역할
니볼루맙은 면역세포의 일종인 T세포 단백질 PD-1에 결합한다. 니볼루맙은 PD-1에 결합하여 단백질이 암세포 위의 PD-L1 단백질과 상호 작용하는 것을 방지하고 T세포가 암세포를 공격할 수 있도록 한다.

CheckMate 649 시험에서 PD-L1 레벨이 가장 높은 환자 중 최소 12개월의 추적 관찰 결과, 중위수 전체 생존은 화학요법 단독 그룹의 11.1개월보다 조합 치료 그룹은 14.4개월이었다.

그러나 연구진은 또한 PD-L1 수준이 낮은 환자와 전체 연구 모집단에서 중간 수준의 전반적인 생존율이 더 소폭 개선되는 것을 발견했다. 니볼루맙의 제조사인 브리스톨 마이어스 스퀴브는 이 시험을 후원했다.

ATTRACTION-4 임상시험에서 중위수 11.6개월의 추적관찰로, 조합치료 군에서는 무진행 생존기간이 10.5개월이었고 화학요법 단독 군에서는 8.3개월이었다. 이 연구는 오노제약과 브리스톨마이어스 스퀴브에 의해 자금을 지원받았다.

3년 전, 또 다른 체크포인트 억제제인 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)은 2종 이상의 치료에도 불구하고 악화된 위암이나 위식도 접합부 암 환자를 치료한 것으로 승인되었다고 알레그라 박사는 언급했다.

알레그라 박사는 "질병 후기 위암 치료에 면역치료의 역할이 있다는 것을 알고 있었다"며 "이러한 새로운 발견은 이 접근법이 일차 치료로서 환자에게 유익할 수 있다는 것을 증명한다"고 강조했다. 

그는 "결국 이 두 실험에서 이 데이터들을 이용할 수 있어야 하지만, 결합 치료의 사용이 종양에서 PD-L1을 표현하지 않는 환자의 생존을 향상시키는지는 아직 확실하지 않다"고 덧붙였다.

"ATTRACTION-4 시험에서는 결합 치료법이 공동의 임상시험 단말점인 전반적인 생존을 향상시켰다는 것을 입증하지 못했으나, 화학요법을 처음 받은 상당수의 환자만이 항암화학요법 중 질병이 악화한 후 항PD-L1/PD-1약물을 계속 받기 때문일 수 있다"고 알레그라 박사는 지적했다.

"위암 환자들에게 좋은 날"

두 실험 모두에서 복합(병행)치료의 부작용은 다른 종류의 암을 가진 환자의 화학요법과 니볼루맙을 포함하는 연구에서 이전에 보고된 것과 유사했다.

알레그라 박사는 "대부분의 환자들은 부작용이 거의 없고 이런 면역치료제를 아주 잘 견딘다"고 말했다. 그는 그러나 일부 환자들은 여러 장기에 염증이 생겨 증상을 유발할 수 있다고 지적했다. 예를 들어 장에 염증이 생기면 설사를 일으킬 수 있다. 드문 경우지만, 어떤 종류의 면역요법은 심각하거나 심지어 치명적인 알레르기 반응과 염증 관련 반응을 일으킬 수 있다.

‘체크메이트 649’ 시험에서는 치료 관련 부작용으로 조합요법을 중단한 환자가 38%에 달했고, 화학요법만 받은 환자는 25%에 그쳤다. 결합요법 그룹에서는 치료 관련 독성(부작용)의 결과로 8명의 환자가 사망했고, 화학요법 단독 그룹에서는 4명의 환자가 사망했다.

EMSO 회의 때 두 번의 시험을 논의했던 영국 케임브리지 애든브룩스 병원의 엘리자베스 스미스 박사는 위암 환자들에게 좋은 날이라고 말했다.

스미스 박사는 1년 이상 생존을 향상시킬 수 있는 치료법의 실증 실험은 '이정표'라고 덧붙였다. 그녀는 PD-L1과 같은 바이오마커(생물학적 표지자)에 기초한 치료에서 어떤 환자가 가장 큰 혜택을 받을 수 있는지 이해하기 위해 더 많은 연구가 필요하다.

CheckMate-649 시험에서는 위암과 위식도 접합부 암, 식도선암 환자에게 화학요법 단독 대비 니볼루맙+이필리무맙(상표명 : 예르보이)의 요법을 평가하고 있다.

2020년 10월 20일 : 국립암연구소 제공

Nivolumab Improves Survival for Some Patients with Advanced Stomach Cancer

October 20, 2020, by NCI Staff

Some patients diagnosed with advanced stomach (gastric) cancer may live longer if they are treated with the immunotherapy drug nivolumab (Opdivo) plus chemotherapy as an initial treatment, according to results from a large clinical trial.

The international, multicenter trial, called CheckMate 649, included approximately 1,500 patients with advanced or metastatic stomach cancer that could not be removed by surgery. The study also included patients with gastroesophageal junction cancer, which occurs where the esophagus meets the stomach, and a cancer of the esophagus called esophageal adenocarcinoma.

The trial excluded patients whose tumors were known to be HER2-positive and who are typically treated with a therapy that targets HER2 along with chemotherapy.

Chemotherapy has been the standard initial treatment for patients with advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer, according to Markus Moehler, M.D., Ph.D., of Johannes Gutenberg University Medical Center Mainz, who presented the trial results at the 2020 European Society for Medical Oncology (ESMO) virtual meeting on September 21.

Unfortunately, Dr. Moehler noted, most patients diagnosed with advanced stomach cancer have a poor prognosis and typically live for less than a year.

In the new study, the combination of nivolumab plus chemotherapy improved overall survival by several months and increased the length of time before the disease worsened (progression-free survival), compared with chemotherapy alone, Dr. Moehler said at the ESMO meeting.

The ESMO meeting also featured results from a second study evaluating nivolumab plus chemotherapy for advanced stomach cancer or gastroesophageal junction cancer. In the ATTRACTION-4 trial, the combination therapy improved progression-free survival versus chemotherapy alone. That study included 724 patients from Japan, South Korea, and Taiwan.

“Based on the results of these two trials, nivolumab plus chemotherapy will very likely become a standard first-line treatment for patients with these cancers,” said Carmen Allegra, M.D., who is special advisor to NCI’s Division of Cancer Treatment and Diagnosis on GI Cancer Therapies and was not involved in the trials.

A Possible Role for Immunotherapy Early in the Disease

Nivolumab binds to the protein PD-1 on T cells, which are a type of immune cell. By binding to PD-1, nivolumab prevents the protein from interacting with the PD-L1 protein on cancer cells and allows T cells to attack cancer cells.

Among patients with the highest PD-L1 levels in the CheckMate 649 trial, at a minimum follow-up of 12 months, the median overall survival was 14.4 months in the combination therapy group versus 11.1 months in the chemotherapy-alone group.

But the researchers also found more modest improvements in median overall survival among patients with lower PD-L1 levels and in the study population overall. Bristol Myers Squibb, the maker of nivolumab, sponsored the trial.

In the ATTRACTION-4 trial, with a median follow-up period of 11.6 months, median progression-free survival was 10.5 months in the combination-therapy group versus 8.3 months in the chemotherapy-alone group. The study was funded by ONO Pharmaceutical and Bristol-Myers Squibb.

Three years ago, Dr. Allegra noted, another checkpoint inhibitor, pembrolizumab (Keytruda), was approved for treating patients with advanced gastric cancer or gastroesophageal junction cancer that has worsened despite two or more types of treatment.

“We have known that there is a role for immunotherapy in treating gastric cancer in the later stages of disease,” said Dr. Allegra. “These new findings demonstrate that the approach can benefit patients as a first-line treatment.”

It's not clear yet whether use of the combination therapy improves survival in patients whose tumors do not express PD-L1, he added, "although these data should [eventually] be available from both trials.”

The ATTRACTION-4 trial did not demonstrate that the combination treatment improved overall survival (a co-primary endpoint), but that may be because a substantial number of patients who initially received chemotherapy alone went on to receive an anti-PD-L1/PD-1 agent after the disease worsened during chemotherapy, Dr. Allegra pointed out.

“A Good Day for Patients with Gastric Cancer”

In both trials, the side effects of the combination therapy were similar to those reported previously in studies involving chemotherapy plus nivolumab in patients with other types of cancer.

“Most patients have few side effects and do very well with these immunotherapy drugs,” said Dr. Allegra. He noted, however, that some patients may develop inflammation in various organs that can lead to symptoms. Inflammation of the bowel, for example, can cause diarrhea. In rare cases, some types of immunotherapy may cause severe or even fatal allergic and inflammation-related reactions.

In the CheckMate 649 trial, 38% of patients discontinued the combination due to treatment-related side effects, compared with 25% of patients who received chemotherapy alone. In the combination-therapy group, 8 patients died as the result of treatment-related toxicity compared with 4 patients in the chemotherapy-alone group.

Elizabeth Smyth, M.D., of Addenbrooke’s Hospital in Cambridge, the United Kingdom, who discussed the two trials during the EMSO meeting, said, “It is a good day for patients with gastric cancer.”

The demonstration of a treatment regimen that could improve survival beyond one year was “a milestone,” Dr. Smyth added. More research, she went on, is needed to understand which patients may benefit most from the treatment based on biological markers such as PD-L1.

The CheckMate-649 is also evaluating the combination of nivolumab plus ipilimumab (Yervoy) compared with chemotherapy alone in patients with gastric cancer, gastroesophageal junction cancer, or esophageal adenocarcinoma.