면역항암제 병용으로 식도암 생존율 높아져, 초기치료 가능성 열린 임상시험 중간 결과 나와

면역요법은 두 번의 대규모 임상시험의 결과에 기초하여 식도암에 걸린 일부 사람들에게 초기 치료의 일부가 될 수 있다.

두 실험에서 모두 면역체크포인트억제제(면역관문억제제)로 알려진 약물을 이용한 치료는 식도암에 걸린 사람이 암이 악화되지 않고 사는 기간(무 진행 기간)을 표준 치료를 받은 사람에 비해 늘렸다. 한 연구에서 체크포인트 억제제를 받은 사람들은 전반적으로 더 오래 살았다. 또한 전체 생존 기간도 길었다.

두 실험의 결과는 지난달 유럽 의학 종양학 협회(ESMO:European Society for Medical Oncology) 가상 연례 회의에서 발표되었다.

두 연구 결과는 아직 시험이 진행 중이기 때문에 예비 연구로 간주된다. 그러나 식도암에 대한 몇몇 전문가들에 따르면, 두 실험의 결과는 이 약들이 암의 새로운 표준 치료제가 되도록 만들 수 있다고 한다. 식도암은 새롭고 효과적인 치료법이 나오기 힘들었다.

치료 초기에 펨브롤리주맙 사용
식도암은 인근 장기로 전이된 말기에 진단을 받는 경우가 많다. 만약 그 질병이 널리 퍼졌다면 외과의사는 암을 모두 제거할 수 없을 것이고 수술은 환자의 장수에는 도움이 되지 않을 것이다. 그래서 표준 초기 치료는 화학요법을 이용한 전신 치료로 이루어진다.

화학요법은 일부 진행된 식도 종양을 수축시키거나 한동안 성장을 멈추게 할 수 있다. 그러나 암은 보통 몇 달 안에 악화되거나 퍼진다.

스페인 발렌시아 대학의 안드레스 세르반테스 종양학 박사는 ESMO 회의에서 "식도암은 예후가 매우 좋지 않으며 서구 국가에서 5년 생존율이 10%에서 12%에 지나지 않는다"고 말했다.

식품의약품안전청은 2019년 식도 편평상피암(ESCC)으로 불리는 국소 진행 또는 전이성 식도암의 일종인 일부 사람에 대해 면역치료제 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)을 2선 치료제로 승인했다. 이런 종류의 식도암은 식도의 윗부분이나 가운데 부분의 내벽에서 가장 많이 발병한다.

식도암은 다른 흔한 암 종류보다 더 공격적인 질환이다. 메이요 클리닉의 해리 윤 박사는 "다른 종양 유형의 환자에 비해 환자가 처음 봤을 때 더 아픈 경향이 있다"고 설명했다. "그래서 암이 커지면, 대략 절반의 환자가 일반적으로 2선 치료로 옮겨갈 수 없게 된다"고 설명했다. 

ESMO 회의에서 제시된 임상시험은 모두 면역요법이 치료 초기에 주어진다면 환자의 수명을 향상시킬 수 있는지를 시험하기 위해 시작되었다.

‘키노트-590’ 임상시험에는 식도암으로 인근 조직이나 림프절까지 전이돼 수술로 제거할 수 없는 약 750명이 참여했다. 펨브롤리주맙 제조업체인 머크사가 자금을 지원한 이 연구는 식도에서 주로 더 낮은 곳에서 발병하는 식도 편평세포암과 식도선암 환자들이 포함되었다.

참가자들에게는 무작위로 펨브롤리주맙과 화학요법제 5-플루오르라실(5-FU)과 시스플라틴, 또는 위약과 화학요법 약물로 치료를 받도록 배정되었다. 임상시험에서는 5-FU와 펨브롤리주맙 또는 5-FU와 플라시보(placebo)를 이용한 치료가 최대 2년, 또는 암이 진행되기 전까지 계속될 수 있다.

아직 시험이 진행 중이지만 ESMO 발표 때까지 전체 생존률에서는 이미 차이가 나타났다. 전반적으로 화학요법에 펨브로리주맙을 더한 사람들은 12.4개월을 살았고, 화학요법에 위약을 더한 사람들은 9.8개월을 살았다. 펨브롤리주맙의 추가는 또한 종양 진행 시간을 약간 늦췄다.

종양에 PD-L1이라는 단백질의 수치가 높은 사람들은 면역요법 이후 더 오래 살았다. 중위수 생존기간은 각각 13.5개월과 9.4개월이었다. PD-L1은 암세포에서 발견될 수 있는 단백질로 펨브롤리주맙 반응에 영향을 미친다.

면역요법과 항암화학요법을 병행하는 사람의 약 20%가 부작용을 이유로 치료를 중단한 반면 화학요법 플러스 플라시보를 병행하는 사람은 약 12%에 그쳤다. 일본 도쿄 국립암센터 병원의 가토 켄 박사가 ESMO에서 KIENT-590 임상시험 결과를 발표한 결과, 면역치료 그룹에서는 사망에 기여했다고 생각하는 부작용이 2.4%로 반면에 화학요법 만 사용한 사람들은 그 부작용이 1.4%로 나타났다고 밝혔다. 효과가 큰 만큼 부작용 또한 함께 상승하는 것으로 나타난 것. 

카토 박사는 "펨브로리주맙과 항암화학요법 등이 국소적으로 진행되고 전이된 식도암을 앓고 있는 환자들에게 1차 치료로 새로운 치료의 표준이 돼야 한다"고 말했다.

윤 박사는 그 결과를 식도 편평세포 암 환자들에게 관행의 변화라고 불렀다. 그는 "면역요법은 식도선암 환자의 수명을 연장하는데도 도움이 될 수 있다"면서 "그러나 임상의들은 그것이 모든 선암 환자에게 적용되는지에 대해 의견이 다를 수 있다"고 단서를 달았다.

세르반테스 박사는 식도선암 환자들은 식도편평세포 암 환자에 비해 KEYNOTE-590에서 과소평가되었다고 덧붙였다. 그러므로 선암에 대한 일선 펨브롤리주맙 치료의 영향은 논쟁의 여지가 있을 수 있다.

수술 가능한 식도암에 대한 니볼루맙 검사
식도암에 걸린 몇몇 사람들에게 수술은 그들이 더 오래 살도록 도울 수 있다. 이런 사람들은 수술 전에 종양을 줄이기 위해 대단히 힘든 투여량의 항암치료(신 보조요법)와 방사선치료를 병행하는 치료를 받는 경우가 많다.

그러나 ESMO에서 CheckMate 577로 불리는 2차 임상 결과를 발표한 베일러 대학 의학 센터의 로난 켈리 박사는 "식도암이 매우 빠르게 진행될 수 있는 환자군을 다루고 있다"고 설명했다.

그는 "수술 후 추가 항암치료(보조요법)는 암이 재발하는 것을 지연시키는 데 도움이 되지 않고 있으며 대부분의 사람들은 수술 후 너무 쇠약해 부작용에 견디지 못하고 있다"고 덧붙였다.

또 다른 면역치료제인 니볼루맙(상표명 : 옵디보)은 외과적으로 제거할 수 없는 진행성 식도 편평 세포암에 대한 2선 치료제로 FDA로부터 승인을 받았다. 니볼루맙은 PD-L1이라는 펨브롤리주맙과 동일한 면역 체크포인트 단백질을 표적으로 삼는다.

‘체크메이트 577’이라는 임상시험은 보조요법으로 수술 직후 니볼루맙을 투여하는 것이 국소 진행이 된 식도암 환자가 무 진행으로 얼마나 오래 살 수 있는지를 확인하기 위해 실시되었다. 니볼루맙의 제조업체인 브리스톨 마이어스 스퀴브에 의해 자금을 지원받은 이 시험에는 암에 대해 항암치료와 방사선치료를 받은 후 수술을 받은 800여 명의 사람들이 참여했다. 참가자의 절반 이상이 식도선암 환자였다.

신 보조요법과 수술 후 참가자들에게 무작위로 16주 동안 니볼루맙이나 위약을 배정해 암이 진행되지 않는 한 최대 1년까지 치료를 계속할 수 있도록 했다.

‘체크메이트 577’시험도 아직 진행 중이지만, ESMO 발표 당시 수술 직후 니볼루맙을 받은 사람들은 위약(플라시보)을 받은 사람의 11개월에 비해 암이 진행되지 않은 상태에서 중위수 거의 2년을 살았다. 켈리 박사는 참가자들의 종양의 PD-L1 수치가 높든 낮든 상관없이 유사한 결과가 나타났다고 보고했다. 전반적인 생존에 미치는 영향을 평가하기 위해 여전히 참가자들을 추적하고 있다.

니볼루맙을 받은 사람(9%)이 위약 처방을 받은 사람(3%)보다 부작용 때문에 치료를 중단한 사람이 더 많았다. 치료로 인한 사망자는 어느 한 집단에서도 기록되지 않았다.

비록 사전 시험이지만, "이러한 결과는 수술 가능한 식도 또는 위내식성 접합부 암 환자의 첫 번째 치료의 진보를 의미하며, 잠재적으로 이러한 치료가 어려운 종양의 새로운 치료 표준으로 보조 니볼루맙 요법이 확립된다"고 켈리 박사가 덧붙였다.

면역요법에 대한 반응의 차이가 왜 그렇게 극명할 수 있는지 이해하기 위해서는 더 많은 연구가 필요한데, 어떤 사람들은 면역요법으로 전혀 혜택을 받지 못하는 반면, 다른 사람들은 몇 년 동안 살 수 있다는 것이라고 윤 박사는 설명했다.

그는 "문제는 활발한 연구뿐"이라고 대답하면서 "그러나 이제 면역요법은 식도암과 위암 분야에서 핵심적인 역할을 하고 있다는 것을 꽤 일관되게 보여주고 있다"고 말했다.

2020년 10월 19일 : 국립암연구소 제공

For Esophageal Cancer, Immunotherapy Likely to Play Larger Role

October 19, 2020, by NCI Staff

Immunotherapy may become part of early treatment for some people with advanced esophageal cancer, based on results from two large clinical trials.

In both trials, treatment with drugs known as immune checkpoint inhibitors increased how long people with advanced esophageal cancer lived without their cancer getting worse, compared with those who received standard treatments. In one of the studies, people who received a checkpoint inhibitor also lived longer overall.

Findings from both trials were presented last month at the European Society for Medical Oncology (ESMO) virtual annual meeting.

The results from both studies are considered preliminary because the trials are still ongoing. But according to several experts on esophageal cancer, the results from both trials may lead to these drugs becoming new standard treatments for a cancer for which new, effective therapies have been hard to come by.

Using Pembrolizumab Early in Treatment

Esophageal cancer is often diagnosed at an advanced stage, when it has spread to nearby organs. If the disease has spread widely, a surgeon may not be able to remove all of the cancer and surgery won’t help the patient live longer. So standard initial (first-line) treatment consists of systemic treatment with chemotherapy.

Chemotherapy can cause some advanced esophageal tumors to shrink or stop growing for a while. However, the cancer usually gets worse or spreads within a few months.

“Esophageal cancers have a very poor prognosis, and 5-year survival in Western countries ranges between 10% and 12%,” said Andrés Cervantes, M.D., Ph.D., an oncologist at the University of Valencia in Spain who was not involved with either study, speaking at the ESMO meeting.

In 2019, the Food and Drug Administration (FDA) approved the immunotherapy drug pembrolizumab (Keytruda) as second-line treatment for some people with a type of locally advanced or metastatic esophageal cancer called esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). This type of esophageal cancer most often arises in the lining of the upper or middle part of the esophagus.

“Esophageal cancer is an aggressive disease, more than some other common cancer types. Patients tend to be sicker when we first see them compared to patients with other tumor types,” explained Harry Yoon, M.D., of the Mayo Clinic, who was not involved in either trial. “So, when the cancer grows, approximately half of patients are typically not able to move on to a second-line therapy.”

Both of the clinical trials presented at the ESMO meeting were launched to test whether immunotherapy can improve how long patients live if given earlier in treatment.

The KEYNOTE-590 trial included about 750 people with esophageal cancer that had spread to nearby tissue or lymph nodes and couldn’t be removed with surgery. The study—which was funded by Merck, the manufacturer of pembrolizumab—included both people with ESCC and esophageal adenocarcinoma, which usually arises lower in the esophagus, closer to the stomach.

Participants were randomly assigned to receive treatment with either pembrolizumab plus the chemotherapy drugs 5-fluorouracil (5-FU) and cisplatin, or a placebo plus the chemotherapy drugs. In the trial, treatment with 5-FU and pembrolizumab or 5-FU and placebo could continue for up to 2 years, or until the cancer progressed.

Even though the trial is still ongoing, a difference had already emerged in how long people lived by the time of the ESMO presentation. Overall, people receiving chemotherapy plus pembrolizumab lived for a median of 12.4 months, compared with 9.8 months in those receiving chemotherapy plus placebo. The addition of pembrolizumab also modestly slowed the time to tumor progression.

People with high levels of a protein called PD-L1 on their tumors lived even longer after immunotherapy: a median of 13.5 months versus 9.4 months, respectively. PD-L1 is a protein that can be found on cancer cells and influences the response to pembrolizumab.

About 20% of people receiving immunotherapy plus chemotherapy stopped treatment because of side effects, compared with about 12% of people receiving chemotherapy plus placebo. In the immunotherapy group, 2.4% experienced side effects thought to have contributed to their death, compared with 1.4% who received chemotherapy alone, reported Ken Kato, M.D., Ph.D., of the National Cancer Center Hospital in Tokyo, Japan, who presented the KEYNOTE-590 trial results at ESMO.

“Pembrolizumab plus chemotherapy should be a new standard of care as first-line therapy in patients with locally advanced and metastatic esophageal cancer," said Dr. Kato.

Dr. Yoon called the results "practice changing” for people with ESCC. Immunotherapy can also help patients with esophageal adenocarcinoma live longer, he added, “but clinicians may disagree on whether that applies to all [patients with adenocarcinoma].”

Patients with esophageal adenocarcinoma were underrepresented in KEYNOTE-590 compared with people with ESCC, added Dr. Cervantes. “So the impact [of first-line pembrolizumab] for adenocarcinomas may be contentious.”

Testing Nivolumab for Operable Esophageal Cancer

For some people with advanced esophageal cancer that has not spread widely, surgery may help them live longer. These people often undergo a grueling regimen of chemotherapy and radiation therapy to shrink the tumor before the operation (neoadjuvant treatment).

But, like people with inoperable esophageal cancer, “we’re dealing with a population of patients [whose cancer] may progress very quickly” after treatment, explained Ronan Kelly, M.D., from Baylor University Medical Center, who presented results from the second trial, called CheckMate 577, at ESMO.

Additional chemotherapy after surgery (adjuvant therapy) hasn’t been shown to help delay the cancer from returning, and most people are too weak after surgery to tolerate its side effects, he added.

Another immunotherapy drug called nivolumab (Opdivo) has been approved by FDA as a second-line treatment for advanced esophageal squamous cell cancer that can’t be removed surgically. Nivolumab targets the same immune checkpoint protein as pembrolizumab, PD-L1.

CheckMate 577 was launched to see if giving nivolumab immediately after surgery as adjuvant therapy can extend how long patients with locally advanced esophageal cancer live without their cancer coming back. The trial—which was funded by Bristol Myers Squibb, nivolumab’s manufacturer—included almost 800 people who had received chemotherapy, radiation therapy, and surgery for their cancer. Over half of participants had esophageal adenocarcinoma.

After neoadjuvant therapy and surgery, the participants were randomly assigned to receive nivolumab or a placebo for 16 weeks and could continue treatment for up to a year unless their cancer progressed.

CheckMate 577 is also still ongoing, but at the time of the ESMO presentation, people who received nivolumab immediately after surgery lived for a median of almost 2 years without their cancer progressing, compared with 11 months for those who received a placebo. Similar results were seen regardless of whether participants’ tumors had high or low levels of PD-L1, Dr. Kelly reported.

Participants are still being followed to evaluate the effects on overall survival.

More people who received nivolumab stopped treatment due to side effects compared with those who received a placebo: 9% versus 3%. No deaths due to treatment were recorded in either group.

Although preliminary, these results “represent the first treatment advance in many years for patients with operable esophageal or gastroesophageal junction cancer, potentially establishing adjuvant nivolumab as a new standard of care for these difficult-to-treat tumors,” Dr. Kelly added.

More work is needed to understand why differences in response to immunotherapy can be so stark: Some people don’t benefit at all from immunotherapy, while others can live for years, Dr. Yoon explained.

“Answering that question is an active area of research,” he said. “But immunotherapy has [now] pretty consistently shown that it has a key role in esophageal and gastric cancer.”