[과학을 생명을 구하는 치료로 전환] ① 분자 표적 치료법을 이용한 치료

이 섹션에서는 다음 사항에 대해 알아보자.

▲ 암의 유전적 특성과 분자 및 세포의 특성에 대한 이해를 높이는 연구는 암 치료의 발전을 촉진시키고 있다.

▲ 수술과 방사선치료, 세포독성 화학요법, 분자 표적치료, 면역치료 등 암 치료의 5대 기둥 모두에 걸쳐 조언이 이루어지고 있다.

▲ FDA는 2019년 8월 1일부터 2020년 7월 31일까지 특정 유형의 암을 가진 환자를 치료하기 위한 20가지 새로운 치료법을 승인했다.

▲ 같은 기간 FDA는 이전에 승인된 15가지 항암 치료제의 사용을 확대하여 추가 암 치료법을 포함시켰다.

암스쿨에서는 암 치료의 5개의 큰 기둥 중 분자 표적 치료법과 면역요법에 대해 순차적으로 알아보고자 한다.

1. 분자 표적 치료법을 이용한 치료

특정 환자의 종양 성장을 부채질하는 수많은 유전자 돌연변이를 규명하는 등 암의 생물학에 대한 이해의 남다른 진보가 정밀의학의 새로운 시대를 여는 계기를 마련했다. 이 시대에는 많은 환자에 대한 관리 기준이 일률적인 접근 방식에서 환자 개개인에 대한 더 큰 이해와 암의 특성이 환자에 대한 최선의 치료 선택지를 결정하는 방식으로 바뀌고 있다(암 발병 이해 참조).

암세포의 증식과 생존에 영향을 미치는 분자에 대한 치료법은 세포독성 화학요법보다 종양 내 세포를 더 정밀하게 표적으로 삼고 있는데, 이 세포를 모두 빠르게 분열시켜 건강한 조직의 손상을 제한한다. 이러한 분자 표적 치료법의 정밀도가 높으면 세포독성 화학요법보다 효과적이고 독성이 떨어지는 경향이 있다. 그 결과 암환자들의 생명을 구할 뿐만 아니라 이들 개인이 그들 앞을 지나간 사람들보다 삶의 질이 더 높아질 수 있도록 하고 있다.

FDA는 2019년 8월 1일부터 2020년 7월 31일까지 12개월 동안 분자 표적 항암치료제 16종을 새로 승인했다. 이 기간 동안, 그들은 또한 이전에 승인된 9가지 종류의 암을 추가적으로 치료하는 분자 표적 항암 치료법을 승인했다. 예를 들어, 2020년 4월 FDA는 사전 치료에도 불구하고 진행된 BRAF V600E 돌연변이로 인해 전이성 대장암이 생긴 성인을 치료하기 위해 분자 표적 치료제인 세턱시맙(상표명;어비턱스)과 함께 사용할 수 있도록 분자 표적 치료제 엔코라페닙(상표명;브라프토비)를 승인했다. 이번 승인은 AACR 암 경과보고서 2018에서 강조된 흑색종 치료에 대한 엔코라페닙의 승인에 따른 것이다.

동일한 유전적 변화를 공유하는 일련의 암들을 연구표적으로 노림

이 보고서에서 12개월 동안 가장 중요한 정밀 의학의 발전 중 하나는 종양의 발생 부위와 무관하게 종양의 특정 유전자 바이오마커의 존재에 기초하여 암을 치료하기 위한 두 번째 분자 표적 치료법의 FDA 승인이었다. NTRK 유전자 융합 바이오마커 양성반응이 있는 고형종양 을 치료할 수 있는 다른 방법이 없는 어린이와 성인을 치료하는 치료제인 엔트레티닙(상표명:로질리트렉)은 2019년 8월 FDA로부터 승인을 받았다.

엔트로티닙은 TRKA, TRKB, TRKC라고 불리는 세 가지 관련 단백질을 표적으로 삼는다. NTRK1, NTRK2, NTRK3 유전자는 세포가 이러한 단백질을 만드는 데 사용하는 코드를 제공한다. 또한 엔트로티닙은 두 개의 다른 단백질인 ROS1과 ALK를 표적으로 삼는다.

세 개의 NTRK 유전자를 포함하고 TRK 융합 단백질의 생성을 이끌어내는 염색체 변환으로 알려진 유전적 변이가 모든 고형 종양의 1%까지 성장을 촉진한다는 연구 결과가 나왔다. 이러한 고형종양들은 성인과 어린이에게 발생하는 광범위한 암 유형을 포괄하는데, 여기에는 침샘의 유방 유사 분비 암, 유방암, 대장암, 갑상선암, 췌장암 및 선암이 포함된다.

엔트레티닙은 여러 1상과 2상의 바스켓 시험(신약 개발에 사용되는 시험으로 발병 부위보다 유전자 변이를 표적으로 삼는 시험)의 결합된 데이터를 기반으로 승인되었다. 분자 표적 치료법으로 치료받은 환자의 57%가 완전 또는 부분 종양 수축이 있는 것으로 나타났다. 종양 수축은 비소세포폐암과, 침샘의 유방 유사 분비 암, 유방암, 대장암, 갑상선암, 췌장암, 선암 등 다양한 암 유형에 걸쳐 관찰되었다.

폐암 환자에게 새로운 치료제 제공

폐암은 미국에서 두 번째로 흔히 진단되는 암으로, 2020년 미국에서 진단된 폐암의 약 84퍼센트가 비소세포폐암으로 분류된다.

지난 10년 동안, 연구자들은 특정 환자의 비소세포폐암의 성장을 촉진하는 유전적 변화에 대한 우리의 이해를 크게 증가시켰고 이러한 변화들 중 일부를 대상으로 하는 치료법을 개발했다. 분자 표적 치료법이 비소세포폐암 환자들에게 획기적인 새로운 치료법으로 등장했음에도 불구하고, 최근 그러한 환자를 치료하는 의사들을 대상으로 한 국제 조사에서 전체 응답자의 61%가 자국 내 폐암 환자의 50% 미만이 유전자 돌연변이에 대한 종양 검사를 받고 있다고 생각하는 것으로 나타났다. 환자가 이러한 치료를 받을 자격이 있는지 여부를 결정하는 유전자 변이에 대한 검사에 대해 미국과 캐나다의 의사들 사이에서도 51%가 그렇다고 생각했다. 이번 조사 결과는 전 세계 폐암 환자에 대한 분자검사의 인식과 활용도를 높이기 위한 노력이 필요하다는 점을 부각시키고 있다.

비소세포폐암 사례의 약 1%는 ROS1 유전자를 포함하고 ROS1 융합 단백질의 생산으로 이어지는 염색체 변환에 의해 연료를 공급 받는다. ROS1 표적 치료용 엔트레티닙은 2019년 8월, ROS1 유전자와 관련된 염색체 변환에 양성반응을 보이는 전이성 비소세포폐암 환자에 대한 초기 치료법으로 FDA의 승인을 받았다. 이번 승인은 엔트레티닙 치료를 받은 환자의 78%가 종양이 부분 축소나 완전 축소를 보인 것으로 나타난 3건의 1상과 2상 바스켓 실험 결과에 따른 것이다. 엔트레티닙은 2018년 캠든 그린이 진단을 받은 소아 뇌 암의 일종인 확산 내인성 뇌교 신경교종 등 ROS1 융합 단백질에 의해 촉발된 다른 종류의 암에 걸린 환자들을 위한 잠재적인 새로운 치료법으로 임상시험에서도 시험되고 있다.

또 다른 3-4퍼센트의 비소세포폐암은 exon-14라고 불리는 유전자의 일부가 누락되는 MET 유전자의 돌연변이에 의해 연료가 공급된다. 2020년 5월 FDA는 첫 MET 표적 치료제 캡마티닙(상표명 ; 타브레타)을 승인했다. Foundation One CDx라고 하는 특정 동반 진단법을 사용하여 MET exon-14이 없는 돌연변이에 양성 반응을 보이는 전이성 비소세포폐암 환자를 치료하기 위해 승인되었다. 이번 승인은 초기 치료로 캡마티닙을 투여 받은 환자의 68%가 부분 또는 완전 종양수축이 있다는 임상 2상 결과에 따른 것이다. 다른 치료 후 캡마티닙을 받은 환자 중 41%가 부분적 또는 완전 종양수축이 있었다.

그러나 비소세포폐암의 또 다른 1-2퍼센트는 RET 유전자를 수반하고 RET 융합 단백질의 생산으로 이어지는 염색체 변환에 의해 연료가 공급된다. 2020년 5월, FDA는 RET 유전자가 포함된 염색체 변환에 양성반응을 보이는 전이성 비소세포폐암 환자를 치료하기 위한 첫 RET 대상 치료제 셀퍼카티닙(상표명 ; 리테브모)을 승인했다. 이번 승인은 초기 치료로 셀퍼카티닙을 받은 환자의 85%가 부분적 또는 완전 종양수축이 있다는 임상 1상과 2상의 시험 결과에 따른 것이다. 백금 기반 화학요법 이후 비소세포폐암이 진행된 환자 중 64%가 부분적 또는 완전 종양수축을 보였다.

2020년 5월에도 특정 갑상선암 환자를 치료한 셀퍼카티닙이 FDA로부터 승인을 받았다. 2020년에는 52,890명의 새로운 질병이 진단될 것으로 예상된다. 유두성 갑상선암은 갑상선암의 가장 흔한 유형이다. RET 유전자와 관련된 염색체 변환은 이러한 암의 최대 20%에서 발견된다. 갑상선 수질암의 경우 50% 이상이 다른 유형의 RET 유전자 돌연변이에 의해 촉진된다. FDA는 특히 RET 유전자 변형 양성반응을 보이는 12세 이상의 진행성 혹은 전이 갑상선암 환자 및 전신치료가 필요한 12세 이상 환자, RET 유전자가 관여하는 염색체 변환 양성반응을 보이며, 방사선 요드의 표준 치료에 반응하지 않는 12세 이상 환자에게 셀퍼카티닙을 승인했다. 이 두 가지 승인은 비소세포폐암에 대한 셀퍼카티닙의 승인을 이끌어낸 동일한 임상 실험의 결과에 기초하였다. RET 유전자 변이 양성반응을 보이는 갑상선 수질암 환자 중 73%가 부분 또는 완전 종양수축이 있었다. RET 유전자와 관련된 염색체 변환에 양성반응을 보이고 방사성 요오드에 반응하지 않는 갑상선암 환자 중 100%가 부분종양 또는 완전종양수축을 보였다.

PARP-표적 치료제의 사용 확대

다중 ADP-리보스당 중합효소(PARP) 단백질을 표적으로 삼는 치료제가 FDA 승인을 받은 암의 종류 수는 이 보고서에서 다룬 12개월 동안 두 배로 증가하였다. 2019년 8월 1일 특정 유방암이나 난소암 환자를 치료하는 PARP 표적 치료제가 최소 1건 이상 승인됐다. 2020년 7월 31일 현재, 췌장암이나 전립선암에 걸린 특정 환자도 이러한 분자 표적 치료제로 치료를 받을 자격이 있다.

PARP 표적 치료제의 개발과 FDA 승인은 수십 년간 지속된 기초 및 임상 연구에 근거한 것이었다. PARP 단백질은 세포가 손상된 DNA를 복구하기 위해 사용하는 많은 경로 중 하나에서 핵심적인 역할을 한다. PARP 표적 치료법으로 이 경로를 차단하면 손상된 DNA를 수리할 수 있는 세포의 능력이 감소한다.

다른 DNA 복구 경로의 결함은 일부 암에서 발견된다. 어떤 환자들에서는 이러한 결핍이 유전된다. 예를 들어 BRCA1과 BRCA2와 같은 동질 재조합 수정 유전자의 유전 돌연변이는 유전성 유방암 및 난소암 증후군과 관련이 있다. 그러나 이것들과 다른 DNA 수리 경로 유전자의 돌연변이는 환자의 일생 동안 발생할 수 있으며 산발적인 종양에서 발견된다.

PARP와 BRCA 단백질은 서로 다른 DNA 복구 경로에 작용하지만, 두 경로의 붕괴는 궁극적으로 세포 사망을 유발할 수 있다. 따라서 손상된 DNA를 복구하기 위해 BRCA 단백질을 무력화시키는 암 관련 BRCA1 또는 BRCA2(BRCA1/2) 돌연변이를 숨기고 있는 암세포는 특히 PARP 표적 치료법에 취약하다. 이러한 발견을 통해 PARP 표적 치료법이 최초로 개발되어 암 관련 BRCA1/2 돌연변이를 물려받은 진행성 난소암 여성 치료용으로 승인을 받았다.

연구자들이 암의 생물학에 대해 더 많이 알게 되면서, BRCA1/2 이외의 유전자의 돌연변이가 ‘동질 재조합 DNA 수리 경로’를 교란시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 동질 재조합 결핍(HRD)은 DNA 손상의 축적을 초래하는데, 유전학적 불안정성으로 알려진 상황은 결국 암을 유발할 수 있다. 따라서 연구원들은 동질 재조합 결핍(HRD)이 PARP 표적 치료제에 취약한 암에 대한 새로운 바이오마커를 제공할 수 있는지 여부를 시험했다. FDA는 2019년 10월 최소 3가지 세포독성 화학요법 요법으로 치료했음에도 불구하고 진행된 난소암과 나팔관 암, 1차 복막암 등을 치료하고 myChoice CDx 동반진단을 이용해 HRD 양성 반응을 보이는 여성을 대상으로 한 PARP 표적 치료 니라파립(상표명 : 제주라)을 승인했다. myChoice CDx 동반자 진단은 암과 관련된 BRCA1/2 돌연변이와 유전학적 불안정성의 다른 3가지 표지자의 존재 여부를 테스트하여 HRD 상태를 알아낸다. 이번 승인은 HRD 양성 난소암 환자 중 24%가 부분종양 수축이 있다는 2상 임상시험 결과에 따른 것이다.

유전적 BRCA1/2 돌연변이에 의해 연료가 공급되는 유방암과 난소암 치료제로서 PARP 표적 치료제의 성공은 이러한 분자 표적 치료제가 BRCA1/2의 다른 종류의 암 연료 돌연변이를 가진 환자와 HRD를 유발하는 다른 유전자를 가진 환자들에게도 도움이 될 수 있는지를 연구하도록 이끌었다.

췌장암은 가장 치명적인 암 중 하나이다. 단지 9퍼센트의 환자만이 진단 후 5년 후에도 살아있다. 연구자들은 미국에서 진단된 췌장암의 4~7%가 유전성 BRCA1/2 돌연변이에 기인한다고 추정한다. FDA는 2019년 12월 BRACAnalysis CDx 동반진단을 통해 알아낸 바에 따라 1차 치료 중 진행되지 않은 전이성 췌장암 환자를 백금 기반 화학요법 요법으로 치료하고 유전성 BRCA1/2 돌연변이를 가진 환자에 대해 PARP 표적 치료용 올라파립(상표명;린파자)을 승인했다. 이번 승인은 올라파립을 사용한 치료는 질병 진행에 걸리는 중위수 시간을 거의 두 배로 늘렸다는 임상 3상 결과에 근거한 것이다. 올라파립을 투여 받은 사람은 진행에 걸리는 시간이 7.4개월로 위약을 받은 사람은 단지 3.8개월이었다.

전립선암은 미국에 사는 남성들 사이에서 가장 흔히 진단을 받는 암이다. 2020년 한 해에만 19만1000명 이상의 남성이 새로 이 질환을 진단받을 것으로 예상된다. 연구에 따르면 전립선암의 최대 30%가 동질 재조합 DNA 수리 경로에 영향을 미치는 유전자에 돌연변이를 가지고 있으며, 가장 흔히 BRCA1/2 또는 ATM을 사용하는 것으로 나타났다. FDA는 2020년 5월 동질 재조합 DNA 수리 경로, 올라파립과 루카파립(상표명:루브라카)에 영향을 미치는 유전자의 돌연변이에 의해 촉발된 전이성 전립선암에 걸린 특정 집단의 남성을 치료하기 위한 PARP 표적 치료제 2종을 승인했다.

처음에 전이성 전립선암 진단을 받은 남성은 전립선암 성장을 촉진하는 호르몬인 안드로겐을 표적으로 삼는 치료법으로 치료받는 경우가 많다. 전립선암이 이러한 치료법에 대한 반응을 멈추면 거세 저항성 전립선암이라고 한다. 올라파립은 앤잘루타미드(상표명;엑스탄디) 또는 아비라테론(상표명;자이티가)으로 치료했음에도 불구하고 진행된 전이성 거세 저항성 전립선암으로 BRCA1/2를 포함한 동질 재조합 DNA 수리 경로에 영향을 미치는 유전자의 돌연변이를 가진 남성을 치료한 것으로 승인받았다. FoundationOne CDx 동반 진단은 BRCA1/2 돌연변이를 포함하여 동질 재조합 DNA 수리 경로 결함을 유발하는 돌연변이를 식별하는 데 사용할 수 있으며, BRCAnalysis 동반 진단은 BRCA1/2 돌연변이를 검출하는 데 사용할 수 있다. 승인은 엥잘루타미드 또는 아비라테론 치료와 비교하여 올라파립로 전반적인 생존이 개선되었음을 보여준 임상 3상 결과에 근거했다.

루카파립은 전이성 거세 저항성 전립선암을 앓고 있는 남성들, 안드로겐 수용체 지시요법과 탁산 기반 화학요법 치료에도 불구하고 암이 진행된 남성들, 그리고 암과 연관된 BRCA1/2 돌연변이를 가지고 있는 남성들의 약간 다른 그룹에 대해 승인을 받았다. 이번 승인은 루카파립을 받은 환자의 44%가 부분적 또는 완전한 종양수축을 보였다는 2상 임상시험 결과에 따른 것이다.

유방암 치료의 선택지 확대

유방암은 미국에 사는 여성들 사이에서 가장 흔히 진단을 받는 암이다. 2020년 한 해에만 여성 27만6480명, 남성 2620명이 새로이 진단을 받을 전망이다. 1989년부터 2017년까지 전체 유방암 사망률이 40% 감소했다는 사실에서 알 수 있듯이, 이 질병에 대해 괄목할 만한 진전이 이루어지고 있음에도 불구하고, 유방암은 미국에서 여성들에게 암 관련 사망의 두 번째 주요 원인으로 남아 있다.

유방암 환자의 경우 어떤 치료 선택지(옵션)를 고려해야 하는지를 결정하는 한 가지 요인은 종양 바이오마커 3개와 호르몬 수용체 2개 그리고 HER2의 유무이다. 미국에서 진단한 유방암의 약 15%는 HER2 양성인 것이 특징이다. HER2 양성 유방암은 공격적인 경향이 있으며, HER2 표적 치료법이 개발되고 FDA 승인을 받기 전까지는 환자의 결과가 대체로 좋지 않았다. 트라스투주맙(상표명;허셉틴)은 1998년 FDA의 승인을 받은 최초의 획기적인 치료제였다.

현재 많은 HER2 표적 치료법이 진행되었거나 전이성 HER2 양성 유방암을 치료하기 위해 승인되었다. 대부분의 환자들은 우선 트라스투주맙과 페르티주맙(상표명;퍼제타), 세포독성 화학요법치료제의 조합으로 치료를 받는다. 이러한 치료법은 피하로 투여할 수 있는 페스고라고 불리는 트라스투주맙, 페르티주맙, 히알루로니다아제-zxf의 조합이 대체 선택지로 FDA의 승인을 받을 때까지 항상 정맥주사로 제공되었다. 트라스투주맙-페르투주맙 조합의 성공에도 불구하고 대부분의 HER2 양성 유방암은 치료 내성이 생기기 때문에 결국 암이 진행된다. 최근 FDA 결정은 이 내성의 난제를 해결하는 데 도움이 되는 분자 표적 치료제인 팸 트라스투주맙 데룩스테칸-nxki(상표명:엔허투)와 투카티닙(상표명;투키사) 두 가지를 제공했다.

팸 트라스투주맙 데룩스테칸-nxki는 항체 약물 결합이라고 불리는 분자 표적 치료제의 일종이다. 세포독성 물질인 데룩스테칸(deruxtecan)으로 구성되며, 링커에 의해 HER2 표적항체 트라스투주맙에 부착된다. 이 항체가 유방암 세포 표면의 HER2에 부착되면 항체-약물 결합체가 세포에 의해 내실화된다. 이는 데룩스테칸이 링커와 항체에서 방출되는 결과를 초래한다. 일단 자유로워지면, 데룩스테칸은 유방암 세포에 독성이 있어 결국 유방암 세포가 죽게 된다.

팸 트라스투주맙 데룩스테칸-nxki는 2개 이상의 다른 HER2 표적 치료요법으로 치료했음에도 불구하고 진행된 전이성 HER2 양성 유방암의 성인을 치료하여 2019년 12월 FDA로부터 승인을 받았다. 이번 승인은 팸-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki의 권장량을 투여 받은 환자의 60% 이상이 부분 또는 완전 종양수축을 보이 2상 임상시험 결과에 근거한 것이다.

모든 암 치료와 마찬가지로, 팸-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki도 부작용이 있으며, 그 중 일부는 매우 심각할 수 있다. 가장 걱정되는 것 중 하나이며, 어떤 경우에는 생명을 위협하는 것이 간성 폐질환이다. 따라서 FDA는 분자 표적 치료제를 투여한 환자들에게 기침, 호흡곤란(장애 또는 호흡곤란), 발열, 기타 신규 또는 악화된 간성 폐질환의 징후와 증상에 대해 모니터링을 할 것을 권고하고 있다. 자극적인 호흡기 증상 간성 폐질환이 의심될 경우 추가 검사 및 개입을 고려해야 한다.

투카티닙은 HER2가 유방암 세포의 증식과 생존을 촉진하는 신호를 보내는 것을 차단한다. 하나 이상의 다른 HER2 표적 치료제로 치료했음에도 불구하고 진행된 HER2 양성 유방암 성인의 치료에 트라스투주맙과 세포독성 화학요법 카페시타빈과 결합하여 사용하도록 FDA로부터 2020년 4월 승인되었다. 이 승인은 트라스투주맙과 카페시타빈에 투카티닙을 첨가하면 전체 평균 생존율이 크게 향상된다는 2상 임상시험 결과에 근거한 것이다. 특히 치료가 어려운 뇌에 전이된 환자 가운데 투카티닙을 받은 환자의 경우 질병 진행까지의 중위수 시간이 현저히 길어졌다.

미국에서 진단을 받은 모든 유방암의 약 10%는 HER2와 두 호르몬 수용체에 대해 음성 반응을 보인다. 흔히 3중 음성 유방암으로 불리는 이런 유형의 유방암은 공격성이 매우 높다. 최근까지도 전이성 삼중 음성 유방암 환자에 대한 유일한 전신 치료 선택사항이었던 세포독성 화학 요법 치료법이 부분적으로 있었기 때문에 환자들의 결과가 좋지 않은 경우가 많다. 이런 치료에도 전체 생존 중위수가 18개월 미만인 것으로 추정된다.

FDA는 2020년 4월 환자가 적어도 두 가지 다른 치료법을 시도했음에도 불구하고 전이성 삼중 음성 유방암을 앓고 있는 성인을 치료하기 위한 항체 약물 결합제인 사시투주맙+고비테칸-hziy(상표명:트로델비)를 승인했다. 사시투주맙+고비테칸-hziy는 연구원들이 높은 비율의 삼중 음성 유방암에서 검출한 단백질 트로프-2를 표적으로 삼는 항체로 구성되며, SN-38이라는 세포독성 물질에 링커가 부착된다. 3중 음성 유방암 세포 표면에서 트로프-2에 항체가 부착되면 항체 약물 결합체가 세포에 의해 내실화된다. 이는 SN-38이 링커와 항체에서 방출되는 결과로 이어진다. 일단 자유로워지면, SN-38은 암세포에 독성이 있으며, 이것은 결국 죽게 된다. 사시투주맙+고비테칸-hziy는 항체 약물 결합제를 투여 받은 환자의 33%에 대해 부분적 또는 완전한 종양수축을 유발하는 I상 및 2상 임상시험에서 나타난 후 FDA의 승인을 받았다. 생존 혜택도 있다고 판단하려면 시간이 더 필요하지만, 이미 파다 마틴과 같은 3중 음성 유방암 환자들의 삶을 변화시켰다.

혈액암 치료에 정밀도 추가

골수와 같은 혈액 형성 조직이나 면역체계의 세포에서 발생하는 암을 혈액 암이라고 한다. 이 보고서에서 다룬 12개월 동안, FDA는 광범위한 혈액 암에 걸린 환자의 삶을 변화시키는 수많은 결정을 내렸다. 이러한 결정 중에는 이러한 질병의 특정 유형의 치료에 사용하기 위한 두 가지 새로운 분자 표적 치료법의 승인과 혈액 암의 추가 유형의 치료를 포함하기 위해 이전에 승인된 세 가지 분자 표적 치료법의 사용 확대가 있다.

비 호지킨 림프종은 미국에서 가장 흔히 진단되는 혈액 암이다. 2020년에는 미국에서 7만7,240명의 사람들이 이 질병을 새로이 진단받고 19,940명이 사망할 것으로 예상된다.

비 호지킨 림프종이라는 용어는 많은 다른 종류의 암을 포함하며, 대부분은 B세포라고 불리는 면역세포에서 발생한다. B세포에서 발생하는 비 호지킨 림프종-자누브루티닙(상표명;잔킨사)과 아칼라브루티닙(상표명:칼킨사))의 서로 다른 유형의 비 호지킨 림프종을 치료하기 위해 최근 FDA의 승인을 받아야 할 두 가지 분자 표적 치료제 자누브루티닙(상표명;잔킨사)와 아칼라브루티닙(상표명:칼킨사))은 비 호지킨 림프종의 생존과 확장을 촉진하는 신호 경로의 한 성분인 BTK라는 단백질을 대상으로 한다.

자누브루티닙은 외투세포 림프종이라는 공격적인 형태의 비 호지킨 림프종을 가진 특정 성인을 치료한 것으로 2019년 11월 FDA 승인을 받은 새로운 BTK 표적 치료제다. 자누브루티닙은 적어도 한 번의 사전 치료에도 불구하고 외투(맨틀)세포 림프종이 진행된 환자들 치료용으로 승인되었다. 승인은 1상 임상시험과 2상 임상시험의 결합된 결과에 기초하였다. 두 실험에서 모두 84%의 환자가 자누브루티닙으로 치료한 후 부분 또는 완전 종양수축이 있었다.

아칼라브루티닙은 2017년 10월 외투세포 림프종 환자 치료용으로 승인을 받았다. FDA는 2019년 11월 비 호지킨 림프종의 성장 속도가 느린 만성 림프구성 백혈병(CLL)이나 만성 림프구성 백혈병(SLL) 성인을 치료하기 위해 BTK 표적 치료제 사용 승인을 추가했다. 만성 림프구 백혈병과 만성 림프구 백혈병은 본질적으로 같은 질환이지만 비 호지킨 림프종이 체내에 축적되는 부위에 따라 이름이 다르다. 만성 림프구 백혈병 세포는 대부분 혈액과 골수에서 발견되는 반면 만성 림프구 백혈병 세포는 대부분 림프절에서 발견된다. 만성 림프구 백혈병과 만성 림프구 백혈병에 대한 아칼라브루티닙 승인은 대체 표준 치료를 받은 환자에 비해 아칼라브루티닙을 투여한 환자들 사이에서 질병이 진행되기 전 시간이 상당히 길다는 2건의 3상 임상시험 결과에 기초했다.

미국에서 진단된 비 호지킨 림프종의 가장 흔한 유형은 미만성 거대 B세포 림프종이다. 이러한 공격적인 형태의 비 호지킨 림프종은 여러 형태가 있으나 가장 흔한 형태는 달리 명시되지 않은 미만성 큰 B세포 림프종이라고 불린다. 2020년 6월, FDA는 달리 명시되지 않은 거대 B세포 림프종을 확산시킨 환자로 질병이 재발했거나 적어도 두 가지 다른 전신 치료로 치료에도 반응하지 않은 환자들을 치료하기 위해 분자 표적 치료용 셀리넥소르(상표명;엑스포비오)를 승인했다. 셀리넥소르는 거대 B 세포 림프종 세포의 확산에서 높은 수준에서 발견되는 XPO1이라는 단백질을 표적으로 삼는다. XPO1은 핵이라는 세포의 일부에서 단백질을 이동시키는 것을 돕는다. 특히 종양의 성장을 억제하는 단백질을 핵 밖으로 옮기는 것과 관련이 있다. 셀리넥소르가 XPO1을 표적으로 삼을 때, 그것은 이 단백질들이 종양의 성장을 억제하는 작용을 할 수 있는 핵에 유지되도록 강제한다. 셀리넥소르의 승인은 새로운 분자 표적 치료법으로 치료한 후 29%의 환자가 완전 혹은 부분적인 종양 수축이 있다는 것을 보여주는 2상 임상 실험의 결과에 근거했다.

골수 섬유종은 희귀한 혈액 암의 일종이다. 미국에 약 2만 명이 이 병을 가지고 살고 있는 것으로 추정된다. 많은 경우 골수 섬유종은 JAK2 유전자의 돌연변이에 의해 유발된다. 2019년 8월에, FDA는 골수 섬유종을 앓고 있는 특정 환자의 치료용으로 새로운 JAK2-표적치료제 페드라티닙(상표명;인레빅)을 승인하였다.

골수 섬유종은 만성 골수성 백혈병과 다낭성 골수성 백혈병, 원발성 골수 섬유종, 본태성 혈소판혈증, 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산성 백혈병이라고 불리는 6가지 만성 골수성 종양 그룹 중 하나이다. 어떤 경우에는 진성다혈구증과 본태성 혈소판혈증이 골수 섬유종으로 발전하기도 한다. 이런 상황에서 이 질환을 2차 골수섬유종이라고 한다.

골수 섬유종은 보통 서서히 발병한다. 비정상적인 혈액세포와 섬유질이 혈액세포를 만드는 골수 안쪽에 축적돼 적혈구(혈증) 수치가 낮아진다. 이것은 피로와 쇠약과 호흡곤란을 일으킨다. 또한 적은 수의 혈구를 보충하기 위해 비장이라고 불리는 체내의 장기가 혈액세포를 만들기 시작하여 비장이 극적으로 커지게 되는데, 이것이 비장거대증이다.

골수 섬유종 진단을 받은 환자들의 예상 결과는 몇 가지 위험 요인에 근거하여 추정한다. 65세 이상이나 빈혈, 발열, 도한(잠잘 때 흘리는 땀) 또는 체중 감소를 경험하는 것, 백혈구 수치가 높은 것, 혈액 내 최소한 1%의 세포가 암세포인 것 등 둘 이상의 위험인자를 가진 환자들은 중간 2의 위험성 질환을 가진 것으로 분류된다. 위험인자가 4개 이상인 환자는 고 위험군으로 분류된다.

페드라티닙은 중간 2급 또는 고 위험성 원발 또는 2차 골수 섬유종의 성인을 치료하는 것으로 승인되었다. 이번 승인은 위약에 비해 페드라티닙을 사용한 치료로 비장 부피가 현저히 감소하고 골수 섬유종 관련 증상이 감소했다는 임상 3상 결과에 따른 것이다.

후생유전 요법을 사용하여 암 치료

연구 결과, 유전자가 "on" 또는 "off"로 변하는 방법과 시기가 후생유전학적 수정이라는 특수 요인에 의해 조절되는 것으로 나타났다(암의 발병 : 세포 내부의 영향을 참조). 이러한 수정은 DNA에 태그를 부착하거나 히스톤(단백질의 일종)에 부착한다. 전체 게놈(지놈)에 걸친 이러한 수정의 합을 후생유전자라고 한다.

후생 유전자를 교란시키는 유전적 돌연변이는 암 발병을 초래할 수 있다. 예를 들어 유전자 접근성의 후생적 규제에 관여하는 INI1 단백질의 소실로 이어지는 돌연변이는 상피성 육종이라는 희귀한 암의 90% 이상을 몰고 온다. 연구자들은 INI1 단백질이 부족한 암세포의 증식과 생존은 히스톤에 메틸 그룹이라는 후생 유전적 수정을 가하는 EZH2라는 단백질에 의존한다는 사실을 밝혀냈다.

타제메토스타트(상표명;타제베릭)는 히스톤에 메틸 그룹을 추가하는 것을 방지하면서 EZH2를 표적으로 삼는다. 수술로 완전히 제거할 수 없는 전이성 또는 국소적으로 진행된 상피성 육종에 걸린 16세 이상의 환자를 치료하기 위해 수십 년간의 기초적이고 변환적인 임상 연구를 거쳐 2020년 1월 FDA의 승인을 받았다.

상피성 육종은 손가락과 손, 팔뚝, 아랫도리, 발의 피부 아래 연부조직에서 주로 발생하는 연부 육종의 일종이다. 2020년에는 미국에서 연부조직육종 진단을 새로 받은 환자가 13,130명에 이를 것으로 추산된다. 상피성 육종이 연부조직 육종의 약 1%를 차지하는 점을 감안하면 2020년에는 약 1300명이 이 질환의 진단을 받을 것으로 전망된다.

타제메토스타트는 분자 표적 치료를 받은 환자의 15%에 부분적 또는 완전한 종양수축을 초래한 2상 임상시험에서 전이성 또는 국소적으로 진행된 상피성 육종 치료용으로 승인되었다. 이 승인은 산드라 그리에고와 같은 상피성 육종 환자를 치료하기 위해 특별히 FDA에 의해 승인된 첫 번째 치료법과 고형 암 환자를 치료하기 위한 최초의 후생적 치료법이 되었다.

2020년 6월, FDA는 다른 종류의 암, 여포성 림프종을 가진 특정 환자를 치료하기 위해 타제매토스타트를 승인했다. 여포성 림프종은 B세포에서 발생하는 비 호지킨 림프종의 공격적인 유형이다. 이러한 암의 25%는 EZH2의 돌연변이에 의해 연료가 공급된다. 타제매토스타트는 최소 두 가지 다른 전신 치료로 치료 후 재발했거나 치료에 반응하지 않은 여포성 림프종을 가진 성인을 치료하기 위해 승인되었고, 코바스 EZH2 돌연변이 시험 동반자 진단을 사용하여 EZH2 돌연변이에 대해 양성반응을 보이는 림프종이다. 이러한 승인은 EZH2 돌연변이-양성 여포성 림프종 환자의 69%가 타제매토스타트로 치료 후 종양 수축이 완전하거나 부분적인 것으로 나타난 임상 2상 결과에 근거한 것이다.

연구에 따르면, MDS라고 불리는 희귀 혈액 암 그룹을 포함한 많은 종류의 혈액 암의 성장을 촉진하기 위해 메틸 그룹을 DNA에 추가하는 것이 특히 중요하다고 한다. 이 지식은 2000년대 중반 MDS의 치료제로 화학요법 데시타빈의 개발에 이용되었다. 데시타빈은 DNA 메틸전달 효소라는 단백질에 의해 DNA에 메틸군을 추가하는 것을 방해한다. 왜냐하면 메틸전달 효소가 증식되어 제자리에 있는 DNA 메틸전달효소를 가두기 때문에 메틸군이 DNA에 추가되는 것을 방해하기 때문이다.

데시타빈은 정맥 주사로 제공되는데, 이는 환자들이 치료를 받으려면 의료시설로 이동해야 한다는 것을 의미한다. FDA는 2020년 7월 MDS에 걸린 특정 환자를 치료하기 위해 장과 간에서 데시타빈의 급속한 분해를 막는 세다주리딘이라는 또 다른 약과 함께 데시타빈이 함유된 알약을 승인했다. 인코비라고 불리는 이 새로운 치료약은, COVID-19 대유행 동안 특히 환자에게 중요한 의료 시설의 방문 횟수를 줄일 수 있는 잠재력을 가지고 있다.

MDS는 골수의 혈구 발달이 잘못될 때 발병한다. 사람이 가지고 있는 MDS의 종류, 따라서 그 사람이 가지고 있는 증상은 영향을 받는 혈액 세포의 종류와 그것이 어떻게 영향을 받는가에 따라 결정된다. MDS를 분류하는 가장 흔한 시스템 중 하나는 프랑스계-미국계-영국계인데, 이 질병의 5가지 주요 유형을 기술하고 있다: 난치성 빈혈, 철 아구성 빈혈, 모세포 과다 불응성 빈혈, 형질전환을 동반한 모세포 과다 불응성 빈혈, 만성 골수 단핵구 백혈병이다. 개인의 최선의 치료 선택지를 결정하는 데 중요한 요소인 환자 질환의 심각도는 국제 예후 점수제를 사용하여 결정된다.

인코비는 국제 예후 평가 시스템(International Progoristic Scoring System) 그룹을 이용해 난치성 빈혈, 철 아구성 난치성 빈혈, 모세포 과다 불응성 빈혈, 만성 골수성 백혈병 등을 치료한 것으로 승인받았다. 이번 승인은 약 20%의 환자가 인코비 치료 후 완전한 반응을 보인다는 두 번의 임상시험의 누적 데이터를 바탕으로 이뤄졌다.

희귀 암 환자들에게 정밀의학의 가능성 제시

암 종류는 그 해에 새로 진단을 받은 사람이 4만 명 미만이면 국립암연구소가 희귀한 암으로 정의한다. 미국에서는 매년 희귀 암이 암환자의 약 27%와 암 사망자의 약 25%를 차지한다.

희귀 암은 연구자들이 연구하거나 의사가 치료하는 데 어려움이 있을 수 있다. 그러나 본 보고서에서 다룬 2019년 8월 1일부터 2020년 7월 31일까지 12개월 동안 FDA는 여러 종류의 희귀 암을 치료하는 분자 표적 치료법을 새로 승인하여 치료 선택지가 거의 없는 환자에게 정밀 의학의 가능성을 제시하였다.

위장관 기질종양(GIST)은 위장관을 따라 어느 곳에서나 발병하지만 가장 흔히 위나 소장에서 발병하는 연부조직 육종이다. 미국에서는 매년 약 3,300~6,000건의 GIST 신규 사례가 발병하는 것으로 추산된다. 대부분의 GIST가 KIT 유전자나 PDGFRA 유전자의 돌연변이에 의해 연료가 공급된다는 사실은 KIT와 PDGFRα를 표적으로 하는 치료법을 개발하고 FDA 승인을 이끌어냈다. 이마티닙(상표명;글리벡)은 2002년 GIST 치료제로 FDA가 승인한 분자 표적 치료제 중 첫 번째가 됐다.

전이성, 반복성, 또는 절제가 불가능한 GIST(수술로 제거할 수 없다는 의미) 환자에 대한 치료법으로서 이마티닙(글리벡)의 성공에도 불구하고, 일부 종양은 분자 표적 치료법에 반응하지 않고, 초기에 반응하는 대부분의 종양들은 치료 내성이 생겼기 때문에 결국 암이 진행된다. 최근 두 가지 FDA 결정이 이러한 난제를 해결하는 데 도움을 주고 있다.

exon-18로 알려진 PDGFRA 유전자의 영역에서 D842V라는 특정 돌연변이에 의해 연료가 공급된 GIST는 이마티닙이나 다른 FDA 승인 분자 표적 치료제에 반응하지 않는다. 아바프리티닙(상표명:아이바키트)은 D842V 돌연변이의 영향을 차단할 수 있는 분자 표적 치료법이다. 2020년 1월, FDA는 D842V 돌연변이를 포함한 PDGFRA 18개 돌연변이에 대해 양성 반응을 보이는 전이성 또는 절제 불가능한 GIST에 걸린 성인의 치료용으로 아바프리티닙을 승인했다. 이번 승인은 D842V 돌연변이에 의해 연료 주입을 받은 GIST 환자의 89%가 완전 또는 부분 종양수축이 있다는 1상 임상시험 결과에 따른 것이다. PDGFRA 18번 외과에서 돌연변이가 발생한 대규모 환자 군에서 84%가 완전 또는 부분 종양수축이 있었다.

2020년 5월 FDA는 치료 저항성이라는 난제에 대처하는데 도움이 되는 분자를 표적으로 삼는 또 다른 새로운 치료법인 리프레테닙(상표명;퀸릭)을 승인했다. 리프레티닙은 이마티닙과 같이 KIT와 PDGFRα를 표적으로 삼는다. 위약에 비해 질병 진행까지의 시간을 획기적으로 늘리는 임상 3상에서도 이마티닙 등 3개 이상의 분자 표적치료제로 치료했음에도 불구하고 진행된 진행성 GIST로 성인을 치료한 것으로 승인됐다.

건초성 거대 세포종양은 관절과 힘줄 주변에서 발생하는 희귀 종양 군이다. 이러한 종양은 양성(암이 아닌)이지만 관절에 손상을 입히므로 통증과 부종, 관절 이동의 제약이 생긴다. 수술은 주된 치료 선택사항이다. 수술을 받지 않았거나 종양이 계속 재발할 경우 환자들은 손상된 관절과 주변 조직이나 구조물의 손상과 퇴화를 겪는다. 경우에 따라서는 중대한 장애를 일으킬 수 있다.

건초성 거대 세포종양의 일부 세포는 염색체 변환이라고 불리는 유전적 변이를 가지고 있어 종양의 부위로 많은 수의 면역세포를 끌어들이는 단백질 CSF1의 과잉생산을 초래한다는 연구결과가 나왔다. 축적되는 면역세포는 종양의 대부분을 형성하여 주변 조직에 손상을 입힌다. 펙시다르티닙(상표명;투라리오))은 CSF1이 면역세포 표면에 부착하는 단백질을 표적으로 삼는 분자 표적 치료제로 CSF1이 부착되지 않도록 방지하여 종양에 면역세포를 모은다. 심각한 질병성이나 기능적 한계를 초래하고 있고 수술을 할 수 없는 성인의 치료용으로 FDA가 2019년 8월 승인했다. 이번 승인은 펙시다르티닙을 투여 받은 환자의 38%가 위약을 투여 받은 환자에 비해 완전 또는 부분종양수축이 있다는 임상3상 결과에 따른 것이다.

펙시다르티닙은 건초성 거대 세포종양 치료용으로 특별히 승인된 최초의 분자 표적 치료제였다. 2020년 4월 또 다른 희귀종인 담관암이나 혹은 담도암 환자들도 분자 표적 치료제인 페미가티닙(상표명;페마자이어)을 최초로 접하게 되었다.

담도를 형성하는 세포에서 담도암이 발병하는데, 이는 간과 담낭을 소장에 연결하는 작은 관이다. 암이 시작되는 담도가 간 내부에 있는지(간 내 담도암) 바깥(간 외 담도암)에 있는지에 따라 두 가지 형태의 질환이 있다. 대부분의 환자들은 처음에 담도암 진단을 받았을 때 암은 대체로 이미 진행성이다. 세포독성 화학요법으로 치료했음에도 불구하고 이러한 환자들의 예후는 좋지 않다.

연구원들은 간내 담낭암이 20%까지 성장한 것이 FGFR2 유전자의 변이에 의해 촉진된다는 것을 발견했다. 페미가티닙의 표적은 FGFR2이다. FoundationOne CDx 동반자 진단을 통해 FGFR2 유전자 변이 양성반응을 보이는 국소 진행 또는 전이성 담도암을 이전에 치료를 받은 적이 있거나, 절제 불가한 국소 진행 또는 전이성 담도암을 치료를 받은 경험이 있는 성인을 대상으로 FDA 승인을 받았다. 이번 승인은 페미가티닙으로 치료한 결과 환자의 36%가 종양 수축이 완전하거나 부분적인 것으로 나타났다는 임상 2상 결과에 따른 것이다.

신경섬유종증 1형(NF1)은 다양한 종류의 종양에 대한 발병 위험이 현저히 증가하는 등 심각한 증상과 합병증을 유발하는 유전적 질환이다. NF1 환자에서 발병하는 종양은 보통 양성이지만, 일부 환자는 주로 청소년기나 성인기에 악성 종양이 생긴다. 총상(얼긴 모양) 신경 섬유종은 말초신경의 덮개를 형성하는 세포에서 발생하는 종양이다. 이러한 양성 종양은 NF1 환자의 최대 50%에서 발생하며 통증과 장애, 손상을 일으킬 수 있다. 이것들은 또한 암성을 띨 수 있다.

연구에 따르면 NF1 환자에서 총상 신경 섬유종의 증가는 MEK 단백질이라고 불리는 단백질을 포함하는 신호 경로에 의해 촉진된다. FDA는 2020년 4월 수술로 안전하게 제거할 수 없는 NF1 관련 총상 신경 섬유종을 가진 2세 이상 소아 환자를 치료하는 MEK 표적 치료제 셀루메티닙(상표명;코셀루티닙)을 승인했다. 이번 승인은 셀루메티닙을 투여 받은 소아 청소년 환자의 66%가 부분 종양수축을 보였다는 2상 임상시험 결과에 따른 것이다. 또한, 많은 어린이들이 미관 손상과 운동장애와 더불어 가장 흔한 신경 섬유증 관련 증상 중 하나인 통증 감소를 경험하고 있다고 보고했다.

카포시 육종은 피부에서 발생하며, 입과 코, 목구멍에 있는 점막과 림프절, 또는 다른 기관에서 발생한다. 종양은 종종 체내에서 동시에 한 곳 이상에서 발생한다. 그것들은 카포시 육종 헤르페스 바이러스라고도 알려진 인간 헤르페스 바이러스-8과 연관되어 있다.

카포시 육종에는 여러 종류가 있다. 미국에서 가장 흔한 유형은 에이즈와 관련된 카포시 육종이라고도 알려진 유행성 카포시 육종이다. 항 레트로 바이러스 요법(HAART)이 매우 왕성한 HIV에 걸린 환자들을 치료하는 것은 카포시 육종을 막는 경우가 많지만 항상 그렇지는 않다. FDA는 2020년 5월 다발성 골수종의 치료용으로 기존에 승인된 분자 표적 치료제 포말리도미드(상표명;포말리스트)의 사용을 확대했다. 포말리도미드는 면역체계의 측면을 조절하고 VEGF라고 불리는 분자의 생성을 줄여 새로운 혈액과 림프관망의 붕괴를 초래하는 등 여러 가지 방법으로 암에 대항한다. HIV 양성 환자의 67%와 HIV 음성 환자의 80%에 대해 부분적 또는 완전한 종양수축을 유도하는 임상 I/II 상에서 나타난 후 HIV 음성인 성인 환자에게 HAART와 카포시 육종이 실패한 후 에이즈 관련 성인을 치료한 것에 대해 FDA의 승인을 받았다.

방광암 치료법의 진전

방광암은 미국에서 6번째로 흔히 진단되는 암으로 2020년에는 8만1000명 이상의 신규 진단이 예상된다.

미국에서 진단된 방광암의 90% 이상이 요로상피세포 암으로 분류되는데, 이는 방광의 내벽을 형성하는 이행세포 요로상피를 구성하는 세포에서 발생하기 때문이다. 연구에 따르면 방광암의 최대 60%가 넥틴-4라는 고 농도의 단백질이 특징으로 나타난다.

엔포투무맙-베도틴-ejfv는 링커에 의해 넥틴-4를 표적 삼는 항체에 부착된 세포독성 물질인 모노메틸 오리스타틴 E로 구성된 항체 약물 결합제다. 항체가 방광암세포 표면의 과즙-4에 붙으면 항체-약물 결합체가 세포에 의해 내재화된다. 이는 모노메틸 오리스타틴 E가 링커와 항체에서 방출되는 결과를 초래한다. 일단 자유로워진 모노메틸 오리스타틴 E는 방광암 세포에 독성이 있어서 결국 방광암 세포는 죽게 된다.

2019년 12월, FDA는 면역 체크포인트 억제제와 백금 함유 세포독성 화학요법 요법으로 치료했음에도 불구하고 진행된 국소적으로 진행이 되었거나 전이성 자궁암을 앓고 있는 성인의 치료용으로 엔포투무맙-베도틴-ejfv를 승인했다. 이번 승인은 엔포투무맙- 베도틴-ejfv로 치료 후 환자의 44%가 완전 또는 부분 종양수축을 보인다는 2상 임상시험 결과에 따른 것이다.

TURNING SCIENCE INTO LIFESAVING CARE

In this section, you will learn:

•Research that increases our understanding of the genetic, molecular, and cellular characteristics of cancer is continuing to spur advances in the treatment of cancer.

•Advances are being made across all five pillars of cancer care: surgery, radiotherapy, cytotoxic chemotherapy, molecularly targeted therapy, and immunotherapy.

•From August 1, 2019 to July 31, 2020, the FDA approved 20 new therapeutics for treating patients with certain types of cancer.

•During the same period, the uses of 15 previously approved anticancer therapeutics were expanded by the FDA to include the treatment of additional types of cancer.

1. TREATMENT WITH MOLECULARLY TARGETED THERAPY

Extraordinary advances in our understanding of the biology of cancer, including the identification of numerous genetic mutations that fuel tumor growth in certain patients, set the stage for the new era of precision medicine. In this era, the standard of care for many patients is changing from a one-size-fits-all approach to one in which greater understanding of the individual patient and the characteristics of his or her cancer dictates the best treatment option for the patient (see Understanding Cancer Development.)

Therapeutics directed to the molecules influencing cancer cell multiplication and survival target the cells within a tumor more precisely than cytotoxic chemotherapeutics, which target all rapidly dividing cells, thereby limiting damage to healthy tissues. The greater precision of these molecularly targeted therapeutics tends to make them more effective and less toxic than cytotoxic chemotherapeutics. As a result, they are not only saving the lives of patients with cancer, but also allowing these individuals to have a higher quality of life than many who came before them.

In the 12 months spanning August 1, 2019 to July 31, 2020, the FDA approved 16 new molecularly targeted anticancer therapeutics (see Table 6). During this period, they also approved nine previously approved molecularly targeted anticancer therapeutics for treating additional types of cancer. For example, in April 2020, the FDA approved the molecularly targeted therapeutic encorafenib (Braftovi) for use in combination with another molecularly targeted therapeutic called cetuximab (Erbitux) for treating adults who have metastatic colorectal cancer fueled by a BRAF V600E mutation that has progressed despite prior treatments. This approval followed the approval of encorafenib for treating melanoma, which was highlighted in the AACR Cancer Progress Report 2018 (212).

Targeting an Array of Cancers That Share the Same Genetic Alteration

One of the most significant precision medicine advances in the 12 months spanning this report was the FDA approval of a second molecularly targeted therapeutic to treat cancer based on the presence of a specific genetic biomarker in the tumor irrespective of the site at which the tumor originated. The therapeutic, entrectinib (Rozlytrek), was approved by the FDA in August 2019 for treating children and adults who have solid tumors that test positive for the NTRK gene fusion biomarker and who have no other options for treatment.

Entrectinib targets three related proteins called TRKA, TRKB, and TRKC. The genes NTRK1, NTRK2, and NTRK3 provide the code that cells use to make these proteins. Entrectinib also targets two other proteins, ROS1 and ALK.

Research has shown that genetic alterations known as chromosomal translocations that involve the three NTRK genes and lead to the production of TRK fusion proteins drive the growth of up to 1 percent of all solid tumors. These solid tumors encompass a wide array of cancer types that occur in adults and children, including many rare cancers, such as mammary analogue secretory carcinoma of the salivary gland, infantile fibrosarcoma, and cholangiocarcinoma.

Entrectinib was approved based on combined data from several phase I and phase II basket trials. The data showed that 57 percent of patients treated with the molecularly targeted therapeutic had complete or partial tumor shrinkage. Tumor shrinkage was seen across a range of cancer types, including NSCLC, mammary analogue secretory carcinoma of the salivary gland, breast cancer, colorectal cancer, thyroid cancer, pancreatic cancer, and sarcomas.

Providing New Treatments for Patients with Lung Cancer

Lung cancer is the second most commonly diagnosed cancer in the United States, with about 228,820 new cases expected to be diagnosed in 2020 (5)Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin [Internet]. 2020;. About 84 percent of lung cancers diagnosed in the United States are classified as NSCLC.

In the past decade, researchers have significantly increased our understanding of the genetic changes that fuel NSCLC growth in certain patients and developed therapeutics that target some of these changes. Despite the emergence of molecularly targeted therapy as a groundbreaking new treatment for patients with NSCLC, a recent international survey of physicians who treat such patients found that 61 percent of all respondents believe that fewer than 50 percent of patients with lung cancer in their country have their tumors tested for the genetic mutations that determine whether the patient is eligible for these treatments. Even among physicians in the United States and Canada, 51 percent thought this was the case. The results of this survey highlight the need for efforts to increase awareness and use of molecular testing of patients with lung cancer around the world.

About one percent of NSCLC cases are fueled by chromosomal translocations that involve the ROS1 gene and lead to the production of ROS1 fusion proteins. The ROS1-targeted therapeutic entrectinib was approved by the FDA in August 2019 as an initial treatment for patients with metastatic NSCLC that tests positive for chromosomal translocations involving the ROS1 gene. The approval was based on results from three phase I and phase II basket trials that showed that 78 percent of patients who received entrectinib had partial or complete tumor. Entrectinib is also being tested in clinical trials as a potential new treatment for patients with other types of cancer fueled by ROS1 fusion proteins, including diffuse intrinsic pontine glioma, a type of pediatric brain cancer that Camden Green was diagnosed with in 2018.

Another 3 to 4 percent of NSCLCs are fueled by mutations in the MET gene that result in the part of the gene called exon 14 being missing. In May 2020, the FDA approved the first MET-targeted therapeutic, capmatinib (Tabrecta). It was approved for treating patients with metastatic NSCLC that tests positive for MET exon 14 skipping mutations using a specific companion diagnostic called FoundationOne CDx (see sidebar on Companion Diagnostics). The approval was based on results from a phase II clinical trial that showed that 68 percent of patients who received capmatinib as their initial treatment had partial or complete tumor shrinkage. Among patients who received capmatinib after other treatments, 41 percent had partial or complete tumor shrinkage.

Yet another 1 to 2 percent of NSCLCs are fueled by chromosomal translocations that involve the RET gene and lead to the production of RET fusion proteins. In May 2020, the FDA approved the first RET-targeted therapeutic, selpercatinib (Retevmo), for treating patients with metastatic NSCLC that tests positive for chromosomal translocations involving the RET gene. The approval was based on results from a phase I/II clinical trial that showed that 85 percent of patients who received selpercatinib as their initial treatment had partial or complete tumor shrinkage. Among patients whose NSCLC had progressed after platinum-based chemotherapy, 64 percent had partial or complete tumor shrinkage.

In May 2020, selpercatinib was also approved by the FDA for treating certain patients with thyroid cancer. It is projected that 52,890 new cases of the disease will be diagnosed in 2020. Papillary thyroid cancer is the most common type of thyroid cancer. Chromosomal translocations involving the RET gene are found in up to 20 percent of these cancers. For medullary thyroid cancer, more than 50 percent of cases are fueled by other types of RET gene mutation (see sidebar on Genetic Mutations). The FDA approved selpercatinib specifically for patients age 12 or older who have advanced or metastatic medullary thyroid cancer that tests positive for RET gene alterations and who require systemic therapy, and for patients age 12 and older who have advanced or metastatic thyroid cancer that tests positive for chromosomal translocations involving the RET gene, who require systemic therapy, and whose cancer is not responding to standard treatment with radioactive iodine. These two approvals were based on results from the same clinical trial that led to the approval of selpercatinib for NSCLC. Among patients with medullary thyroid cancer that tests positive for RET gene alterations, 73 percent had partial or complete tumor shrinkage. Among those with thyroid cancer that tests positive for chromosomal translocations involving the RET gene and that is not responding to radioactive iodine, 100 percent had partial or complete tumor shrinkage.

Expanding the Uses for PARP-targeted Therapeutics

The number of cancer types for which therapeutics targeting poly ADP-ribose polymerase (PARP) proteins are an FDA approved treatment doubled in the 12 months covered by this report. On August 1, 2019, there was at least one PARP-targeted therapeutic approved to treat certain patients with breast cancer or ovarian cancer. As of July 31, 2020, certain patients with pancreatic cancer or with prostate cancer were also eligible for treatment with these molecularly targeted therapeutics (see Table 6).

The development and FDA approval of PARP-targeted therapeutics was based on decades of basic and clinical research (358). PARP proteins have a key role in one of the many pathways that cells use to repair damaged DNA, the base excision repair pathway. Blocking this pathway with PARP-targeted therapeutics reduces the ability of a cell to repair damaged DNA.

Deficiencies in other DNA repair pathways are found in some cancers. In some patients, these deficiencies are inherited. For example, inherited mutations in homologous recombination modifying genes such as BRCA1 and BRCA2 are associated with hereditary breast and ovarian cancer syndrome (see Table 2). However, mutations in these and other DNA repair pathway genes can also arise during a patient’s lifetime and are found in sporadic tumors.

Although PARP and BRCA proteins work in different DNA repair pathways, disruption to both pathways can ultimately trigger cell death (see Figure 15). Therefore, cancer cells harboring cancer-associated BRCA1 or BRCA2 (BRCA1/2) mutations that disable the BRCA proteins to repair damaged DNA are particularly susceptible to PARP-targeted therapeutics. As a result of these discoveries, PARP-targeted therapeutics were first developed and approved for treating women with advanced ovarian cancer who have inherited a cancer-associated BRCA1/2 mutation.

As researchers learned more about the biology of cancer, it was determined that mutations in genes other than BRCA1/2 can disrupt the homologous recombination DNA repair pathway. Homologous recombination deficiency (HRD) leads to the accumulation of DNA damage, a situation known as genomic instability, which, in turn, can lead to cancer. Therefore, researchers tested whether HRD might provide a new biomarker for cancers susceptible to PARP-targeted therapeutics. In October 2019, the FDA approved the PARP-targeted therapeutic niraparib (Zejula) for treating women with ovarian cancer, fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer that has progressed despite treatment with at least three different cytotoxic chemotherapy regimens and that tests positive for HRD using the myChoice CDx companion diagnostic. The myChoice CDx companion diagnostic determines HRD status by testing for the presence of cancer-associated BRCA1/2 mutations and three other markers of genomic instability. The approval was based on results from a phase II clinical trial that showed that 24 percent of patients who had HRD-positive advanced ovarian cancer had partial tumor shrinkage.

The success of the PARP-targeted therapeutics as treatments for breast and ovarian cancer fueled by an inherited BRCA1/2 mutation led researchers to investigate whether these molecularly targeted therapeutics might also benefit patients with other types of cancer-fueled mutations in BRCA1/2 and other genes that cause HRD.

Pancreatic cancer is one of the deadliest types of cancer; just 9 percent of patients are alive five years after diagnosis. Researchers estimate that 4 to 7 percent of pancreatic cancers diagnosed in the United States are attributable to an inherited BRCA1/2 mutation. In December 2019, the FDA approved the PARP-targeted therapeutic olaparib (Lynparza) for treating patients with metastatic pancreatic cancer that has not progressed during first-line treatment with a platinum-based chemotherapy regimen and who have an inherited BRCA1/2 mutation, as determined using the BRACAnalysis CDx companion diagnostic. The approval was based on results from a phase III clinical trial that showed that treatment with olaparib almost doubled the median time to disease progression. Progression-free survival was 7.4 months for those who received olaparib compared with 3.8 months for those who received placebo.

Prostate cancer is the most commonly diagnosed cancer among men living in the United States. In 2020 alone, more than 191,000 men are expected to be newly diagnosed with the disease. Research has shown that up to 30 percent of prostate cancers have mutations in genes that influence the homologous recombination DNA repair pathway, most commonly BRCA1/2 or ATM. In May 2020, the FDA approved two PARP-targeted therapeutics for treating certain groups of men with metastatic prostate cancer fueled by mutations in genes that influence the homologous recombination DNA repair pathway, olaparib and rucaparib (Rubraca).

Initially, men who are diagnosed with metastatic prostate cancer are often treated with therapeutics that target androgens, the hormones that fuel prostate cancer growth. When the prostate cancer stops responding to these treatments, it is referred to as castration-resistant prostate cancer. Olaparib was approved for treating men who have metastatic castration-resistant prostate cancer that has progressed despite treatment with enzalutamide (Xtandi) or abiraterone (Zytiga) and that has a mutation in any gene that influences the homologous recombination DNA repair pathway, including BRCA1/2. The FoundationOne CDx companion diagnostic can be used to identify any mutation causing homologous recombination DNA repair pathway deficiency, including BRCA1/2 mutations, and the BRACAnalysis CDx companion diagnostic can be used to detect BRCA1/2 mutations. The approval was based on results from a phase III clinical trial that showed that treatment with olaparib improved overall survival compared with treatment with either enzalutamide or abiraterone.

Rucaparib was approved for a slightly different group of men who have metastatic castration-resistant prostate cancer, those whose cancer has progressed despite treatment with an androgen receptor–directed therapy and a taxane-based cytotoxic chemotherapeutic such as docetaxel and has a cancer-associated BRCA1/2 mutation. The approval was based on results from a phase II clinical trial that showed that 44 percent of patients who received rucaparib had partial or complete tumor shrinkage.

Increasing Options for Treating Breast Cancer

Breast cancer is the most commonly diagnosed cancer among women living in the United States. In 2020 alone, 276,480 women and 2,620 men are expected to be newly diagnosed with the disease. Even though remarkable progress is being made against the disease, as illustrated by the fact that the overall breast cancer death rate decreased by 40 percent from 1989 to 2017, breast cancer remains the second-leading cause of cancer-related death for women in the United States.

For patients with breast cancer, one factor determining what treatment options should be considered is the presence or absence of three tumor biomarkers, two hormone receptors and HER2. About 15 percent of breast cancers diagnosed the United States are characterized as HER2-positive. HER2-positive breast cancer tends to be aggressive, and the outcome for patients was typically poor until research led to the development and FDA approval of HER2-targeted therapeutics. Trastuzumab (Herceptin) was the first of these groundbreaking therapeutics to be approved by the FDA, in 1998.

There are now numerous HER2-targeted therapeutics approved for treating advanced or metastatic HER2-positive breast cancer. Most patients are first treated with a combination of trastuzumab, a second HER2-targeted therapeutic called pertuzumab (Perjeta), and a cytotoxic chemotherapeutic. These therapeutics were always given intravenously until July 2020, when a combination of trastuzumab, pertuzumab, and hyaluronidase–zzxf called Phesgo that can be given subcutaneously (under the skin) was approved by the FDA as an alternative option. Despite the success of the trastuzumab–pertuzumab combination, most HER2-positive breast cancers eventually progress because they become treatment resistant (see sidebar on The Challenge of Treatment Resistance). Recent FDA decisions have provided two new molecularly targeted therapeutics, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) and tucatinib (Tukysa), to help address this challenge.

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki is a type of molecularly targeted therapeutic called an antibody-drug conjugate. It comprises a cytotoxic agent, deruxtecan, attached to the HER2-targeted antibody trastuzumab by a linker. When the antibody attaches to HER2 on the surface of breast cancer cells, the antibody-drug conjugate is internalized by the cells. This leads to deruxtecan being released from the linker and antibody. Once free, the deruxtecan is toxic to the breast cancer cells, which ultimately die.

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki was approved by the FDA in December 2019 for treating adults with metastatic HER2-positive breast cancer that has progressed despite treatment with two or more other HER2-targeted treatment regimens. The approval was based on results from a phase II clinical trial that showed that just over 60 percent of the patients who received the recommended dose of fam-trastuzumab deruxtecan-nxki had partial or complete tumor shrinkage.

Like all cancer treatments, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki can have adverse effects, some of which can be very severe. One of the most concerning and, in some cases, life-threatening, is interstitial lung disease. Therefore, the FDA approved fam-trastuzumab deruxtecan-nxki with a boxed warning for interstitial lung disease and recommends that patients being treated with the molecularly targeted therapeutics be monitored for signs and symptoms of interstitial lung disease, including cough, dyspnea (difficult or labored breathing), fever and other new or worsening respiratory symptoms. If interstitial lung disease is suspected, further testing and intervention should be considered.

Tucatinib blocks HER2 from sending signals that promote the multiplication and survival of breast cancer cells. It was approved by the FDA in April 2020 for use in combination with trastuzumab and the cytotoxic chemotherapeutic capecitabine in the treatment of adults who have advanced or metastatic HER2-positive breast cancer that has progressed despite treatment with one or more other HER2-targeted therapeutics. The approval was based on results from a phase II clinical trial that showed that adding tucatinib to trastuzumab and capecitabine significantly improved median overall survival. Among patients who had metastases in the brain, which are particularly hard to treat, the median time to disease progression was significantly longer for those who received tucatinib.

About 10 percent of all breast cancers diagnosed in the United States test negative for HER2 and the two hormone receptors. This type of breast cancer, which is often referred to as triple-negative breast cancer, is highly aggressive. Patients often have poor outcomes, in part because cytotoxic chemotherapeutics were the only systemic treatment options for patients with metastatic triple-negative breast cancer until recently. Even with such treatments, the median overall survival is estimated to be less than 18 months.

In April 2020, the FDA approved an antibody-drug conjugate called sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy) for treating adults who have metastatic triple-negative breast cancer that has progressed despite the patient having tried at least two other treatment regimens. Sacituzumab govitecan-hziy comprises an antibody that targets the protein Trop-2, which researchers have detected in a high proportion of triple-negative breast cancers, attached by a linker to a cytotoxic agent called SN-38. When the antibody attaches to Trop-2 on the surface of triple-negative breast cancer cells, the antibody-drug conjugate is internalized by the cells. This leads to SN-38 being released from the linker and antibody. Once free, the SN-38 is toxic to the cancer cells, which ultimately die. Sacituzumab govitecan-hziy was approved by the FDA after it was shown in a phase I/II clinical trial to cause partial or complete tumor shrinkage for 33 percent of patients who received the antibody-drug conjugate. Although more time is needed to determine there is also a survival benefit, sacituzumab govitecan-hzi has already transformed the lives of many patients with triple-negative breast cancer, such as Ferda Martin.

Adding Precision to Treatment for Blood Cancers

Cancers that arise in blood-forming tissues, such as the bone marrow, or in cells of the immune system are called blood cancers, or hematologic cancers. In the 12 months covered by this report, the FDA has made numerous decisions that are transforming the lives of patients with a wide array of hematologic cancers (see sidebar on Recent Advances against Blood Cancers). Among these decisions are the approval of two new molecularly targeted therapeutics for use in the treatment of certain types of these diseases and the expansion of the uses of three previously approved molecularly targeted therapeutics to include the treatment of additional types of blood cancer.

Non-Hodgkin lymphoma is the most commonly diagnosed blood cancer in the United States. In 2020, 77,240 people in the United States are expected to be newly diagnosed with the disease and 19,940 to die from it.

The term non-Hodgkin lymphoma encompasses many different types of cancer, most of which arise in immune cells called B cells. Two molecularly targeted therapeutics to be recently approved by the FDA for treating different types of non-Hodgkin lymphoma arising in B cells—zanubrutinib (Zankinsa) and acalabrutinib (Calquence)—target a protein called BTK, which is one component of a signaling pathway that promotes the survival and expansion of non-Hodgkin lymphoma B cells.

Zanubrutinib is a new BTK-targeted therapeutic that was approved by the FDA in November 2019 for treating certain adults who have an aggressive type of non-Hodgkin lymphoma called mantle cell lymphoma. Zanubrutinib was approved for treating those patients whose mantle cell lymphoma has progressed despite at least one prior treatment. The approval was based on combined results from a phase I/II clinical trial and a phase II clinical trial. In both trials, 84 percent of the patients had partial or complete tumor shrinkage following treatment with zanubrutinib.

Acalabrutinib was approved for treating patients with mantle cell lymphoma in October 2017. In November 2019, the FDA added an approval for using the BTK-targeted therapeutic for treating adults who have chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL), which are slow-growing types of non-Hodgkin lymphoma. CLL and SLL are essentially the same disease but have different names depending on where in the body the non-Hodgkin lymphoma cells accumulate. CLL cells are found mostly in the blood and bone marrow, whereas SLL cells are found mostly in the lymph nodes. The CLL and SLL acalabrutinib approval was based on results from two phase III clinical trials that showed that the time before disease progressed was significantly longer among patients who received acalabrutinib compared with patients who received alternative standard treatments.

The most common type of non-Hodgkin lymphoma diagnosed in the United States is diffuse large B-cell lymphoma. There are several forms of this aggressive type of non-Hodgkin lymphoma but the most common is called diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified. In June 2020, the FDA approved the molecularly targeted therapeutic selinexor (Xpovio) for treating patients with diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified, whose disease has relapsed after or never responded to treatment with at least two other systemic treatments. Selinexor targets a protein called XPO1, which is found at elevated levels in diffuse large B-cell lymphoma cells. XPO1 helps move proteins out of a part of the cell called the nucleus. It is particularly linked to moving proteins that suppress tumor growth out of the nucleus. When selinexor targets XPO1, it forces these proteins to be retained in the nucleus where they can act to suppress tumor growth. The approval of selinexor was based on results from a phase II clinical trial that showed that 29 percent of patients had complete or partial tumor shrinkage after treatment with the new molecularly targeted therapeutic.

Myelofibrosis is a rare type of blood cancer. It is estimated that there are about 20,000 people living with the disease in the United States. In many cases, myelofibrosis is driven by mutations in the JAK2 gene. In August 2019, the FDA approved a new JAK2-targeted therapeutic, fedratinib (Inrebic), for treating certain patients who have myelofibrosis.

Myelofibrosis is one of a group of six blood cancers called chronic myeloproliferative neoplasms: chronic myelogenous leukemia, polycythemia vera, primary myelofibrosis, essential thrombocythemia, chronic neutrophilic leukemia, and chronic eosinophilic leukemia. In some cases, polycythemia vera and essential thrombocythemia progress to become myelofibrosis. In this situation, the disease is referred to as secondary myelofibrosis.

Myelofibrosis usually develops slowly. Abnormal blood cells and fibers build up inside the bone marrow, which is where blood cells are made, leading to low levels of red blood cells (anemia). This causes tiredness, weakness, and shortness of breath. In addition, to make up for the low number of blood cells, an organ in the body called the spleen begins to make blood cells, which causes the spleen to enlarge dramatically, a condition known as splenomegaly.

The likely outcome for patients diagnosed with myelofibrosis is estimated based on several risk factors. Patients with more than one risk factor — including being age 65 or older; having anemia; experiencing fever, night sweats, or weight loss; having high white blood cell counts; and having at least 1 percent of cells in the blood being cancer cells — are classed as having intermediate-2 risk disease. Patients with four or more risk factors are classed as high risk.

Fedratinib was approved for treating adults with intermediate-2 or high-risk primary or secondary myelofibrosis. The approval was based on results from a phase III clinical trial that showed that treatment with fedratinib significantly reduced spleen volume and reduced myelofibrosis-related symptoms compared with placebo.

Using Epigenetic Therapy to Treat Cancer

Research has shown that how and when genes are turned “on” or “off” is regulated by special factors called epigenetic modifications (see Cancer Development: Influences inside the Cell). These modifications tag DNA or attach to histones. The sum of these modifications across the entire genome is called the epigenome.

Genetic mutations that disrupt the epigenome can lead to cancer development. For example, mutations that lead to loss of the protein INI1, which is involved in epigenetic regulation of gene accessibility, drive more than 90 percent of a rare type of cancer called epithelioid sarcoma. Researchers found that the multiplication and survival of cancer cells lacking INI1 protein depends on a protein called EZH2, which adds epigenetic modifications called methyl groups to histones.

Tazemetostat (Tazverick) targets EZH2, preventing it from adding methyl groups to histones. It was approved by the FDA in January 2020, after several decades of basic, translational, and clinical research, for treating patients age 16 or older with metastatic or locally advanced epithelioid sarcoma that cannot be completely removed with surgery (see Figure 16).

Epithelioid sarcoma is a type of soft-tissue sarcoma that usually arises in the soft tissue under the skin of a finger, hand, forearm, lower leg, or foot. In 2020, it is estimated that there will be 13,130 new cases of soft tissue sarcoma diagnosed in the United States in 2020. Given that epithelioid sarcoma accounts for about 1 percent of soft tissue sarcomas, it is projected that about 1,300 people will be diagnosed with the disease in 2020.

Tazemetostat was approved for treating metastatic or locally advanced epithelioid sarcoma after it was shown in a phase II clinical trial to cause partial or complete tumor shrinkage for 15 percent of patients who received the molecularly targeted therapeutic. The approval made tazemetostat the first therapeutic approved by the FDA specifically for treating patients with epithelioid sarcoma, like Sandra Griego, and the first epigenetic therapy for treating patients with a solid tumor.

In June 2020, the FDA approved tazemetostat for treating certain patients with a different type of cancer, follicular lymphoma. Follicular lymphoma is an aggressive type of non-Hodgkin lymphoma that arises in B cells. Up to 25 percent of these cancers are fueled by mutations in EZH2. Tazemetostat was approved for treating adults who have follicular lymphoma that has relapsed after or never responded to treatment with at least two other systemic treatments and that tests positive for an EZH2 mutation using the cobas EZH2 Mutation Test companion diagnostic. This approval was based on results from a phase II clinical trial that showed that 69 percent of patients with EZH2 mutation–positive follicular lymphoma had complete or partial tumor shrinkage after treatment with tazemetostat. Tazemetostat was also approved for treating adults who have follicular lymphoma without an EZH2 mutation so long as the lymphoma has relapsed after or never responded to other treatments and there are no satisfactory alternative treatment options after it was shown in the phase II clinical trial that 34 percent of patients in this medical situation had complete or partial tumor shrinkage.

Research has shown that the addition of methyl groups to DNA is particularly important for promoting the growth of many types of blood cancer, including a group of rare blood cancers called MDS. This knowledge was harnessed in the development of the chemotherapeutic decitabine as a treatment for MDS in the mid 2000’s. Decitabine disrupts the addition of methyl groups to DNA by proteins called DNA methyltransferases because it becomes incorporated into the DNA strands of MDS cells as they multiply and traps DNA methyltransferases in place, preventing them from adding further methyl groups to DNA.

Decitabine is given intravenously, which means that patients must travel to a health care facility to receive treatment. In July 2020, the FDA approved a tablet that contains decitabine together with another drug called cedazuridine, which prevents rapid breakdown of decitabine in the gut and liver, for treating certain patients with MDS. The new treatment, which is called Inqovi, has the potential to reduce the number of visits a patient must make to a health care facility, which is particularly important to patients during the COVID-19 pandemic.

MDS arise when the development of blood cells in the bone marrow goes awry. The type of MDS a person has, and therefore the symptoms he or she has, is determined by the type of blood cell affected and how it is affected. One of the most common systems for classifying MDS is the French-American-British system, which describes five main types of the disease: refractory anemia; refractory anemia with sideroblasts; refractory anemia with excess blasts; refractory anemia with excess blasts in transformation; and chronic myelomonocytic leukemia. The severity of a patient’s disease, which is an important factor in deciding the individual’s best treatment option, is determined using the International Prognostic Scoring System.

Inqovi was approved for treating adults who have refractory anemia, refractory anemia with sideroblasts, refractory anemia with excess blasts, or chronic myelomonocytic leukemia that is determined to be intermediate-1, intermediate-2, or high-risk using International Prognostic Scoring System group. The approval was based on cumulative data from two clinical trials that showed that about 20 percent of patients had a complete response following treatment with Inqovi.

Bringing the Promise of Precision Medicine to Patients with Rare Cancers

A cancer type is defined as rare by the NCI if fewer than 40,000 people are newly diagnosed with the disease in a given year. Together, rare cancers account for about 27 percent of cancer cases and about 25 percent of cancer deaths each year in the United States.

Rare cancers can be challenging for researchers to study and for physicians to treat (see sidebar on The Challenges Posed by Rare Cancers). However, during the 12 months covered by this report, August 1, 2019, to July 31, 2020, the FDA approved new molecularly targeted therapeutics for treating several types of rare cancer, bringing the promise of precision medicine to patients who often have few treatment options.

Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are soft tissue sarcomas that arise anywhere along the gastrointestinal tract but most commonly in the stomach or small intestine. It is estimated that there are around 3,300 to 6,000 new cases of GIST each year in the United States. The discovery that most GISTs are fueled by mutations in either the KIT gene or the PDGFRA gene led to the development and FDA approval of therapeutics that target KIT and PDGFRα. Imatinib (Gleevec) became the first of these molecularly targeted therapeutics approved by the FDA for treating GISTs in 2002.

Despite the success of imatinib as a treatment for patients with GIST that is metastatic, recurrent, or unresectable (meaning that it cannot be surgically removed), some tumors do not respond to the molecularly targeted therapeutic and most of those that do initially respond eventually progress because they have become treatment resistant. Two recent FDA decisions are helping to address these challenges.

GISTs fueled by a specific mutation called D842V in a region of the PDGFRA gene known as exon 18 do not respond to imatinib or other FDA-approved molecularly targeted therapeutics. Avapritinib (Ayvakit) is a new molecularly targeted therapeutic that can block the effects of D842V mutations. In January 2020, the FDA approved avapritinib for treating adults with metastatic or unresectable GIST that tests positive for any PDGFRA exon 18 mutation, including D842V mutations. The approval was based on results from a phase I clinical trial that showed that 89 percent of patients who had GIST fueled by D842V mutations had complete or partial tumor shrinkage. In a larger group of patients with any mutation in exon 18 of PDGFRA, 84 percent had complete or partial tumor shrinkage.

In May 2020, the FDA approved another new molecularly targeted therapeutic to help address the challenge of treatment resistance, ripretinib (Qinlick). Ripretinib targets KIT and PDGFRα, like imatinib does. It was approved for treating adults with advanced GIST that has progressed despite treatment with three or more other molecularly targeted therapeutics, including imatinib, after it was shown in a phase III clinical trial to dramatically increase the time to disease progression compared with placebo.

Tenosynovial giant cell tumors are a group of rare tumors that arise in and around the joints and tendons. These tumors are benign, but they cause damage to the joints, which leads to pain, swelling, and limitation of movement of the joint. Surgery is the main treatment option. If patients do not have surgery or if the tumor continually recurs, patients suffer damage and degeneration of the affected joint and surrounding tissues or structures. In some cases, this can cause significant disability.

Research has shown that some cells in tenosynovial giant cell tumors have genetic alterations, called chromosomal translocations, that lead to overproduction of the protein CSF1, which attracts large numbers of immune cells to the site of the tumor. The immune cells that accumulate form the bulk of the tumor and cause damage to surrounding tissue. Pexidartinib (Turalio) is a new molecularly targeted therapeutic that targets the protein that CSF1 attaches to on the surface of immune cells, CSF1R, preventing CSF1 from attaching and, thereby, recruiting the immune cells to the tumor. It was approved by the FDA in August 2019 for treating adults who have a tenosynovial giant cell tumor that is causing them severe morbidity or functional limitations and is not amenable to surgery. The approval was based on results from a phase III clinical trial that showed 38 percent of patients who received pexidartinib had complete or partial tumor shrinkage compared with none of the patients who received placebo.

Pexidartinib was the first molecularly targeted therapeutic approved specifically for treating tenosynovial giant cell tumors. In April 2020, patients with another rare type of cancer, cholangiocarcinoma, or bile duct cancer, also gained a first molecularly targeted therapeutic treatment option, pemigatinib (Pemazyre).

Cholangiocarcinoma arises in cells that form the bile ducts, which are small tubes that connect the liver and gallbladder to the small intestine. There are two forms of the disease, named depending on whether the bile ducts in which the cancer begins are inside (intrahepatic cholangiocarcinoma) or outside (extrahepatic cholangiocarcinoma) the liver. Most patients have advanced disease at the time they are first diagnosed with cholangiocarcinoma. Despite treatment with cytotoxic chemotherapy, the prognosis for these patients is poor.

Researchers discovered that the growth of up to 20 percent of intrahepatic cholangiocarcinomas is fueled by alterations in the FGFR2 gene. Pemigatinib targets FGFR2. It was approved by the FDA for treating adults who have previously treated, unresectable locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma that tests positive for an FGFR2 gene alteration using the FoundationOne CDx companion diagnostic. The approval was based on results from a phase II clinical trial that showed that treatment with pemigatinib led to complete or partial tumor shrinkage for 36 percent of patients.

Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic disorder that causes severe symptoms and complications including a significantly increased risk for developing various types of tumors. Although the tumors that develop in patients with NF1 are usually benign, some patients develop malignant tumors, usually in adolescence or adulthood. Plexiform neurofibromas are tumors that arise in cells that form the covering of peripheral nerves. These benign tumors occur in up to 50 percent of patients with NF1 and can cause pain, disability, and disfigurement. They can also go on to become cancerous.

Research has shown that the growth of plexiform tumors in patients with NF1 is fueled by a signaling pathway that includes proteins called MEK proteins. In April 2020, the FDA approved the MEK-targeted therapeutic selumetinib (Koselugo) for treating pediatric patients age 2 and older who have NF1–related plexiform neurofibromas that cannot be safely removed surgically. The approval was based on results from a phase II clinical trial that showed that 66 percent of pediatric patients who received selumetinib had partial tumor shrinkage. In addition, many of the children reported experiencing reduced pain, which is one of the most common neurofibroma-related symptoms, along with disfigurement and motor dysfunction.

Kaposi sarcoma arises in the skin; the mucous membranes lining the mouth, nose, and throat; lymph nodes; or other organs. Tumors often arise in more than one place in the body at the same time. They are associated with human herpesvirus-8, also known as Kaposi sarcoma herpesvirus.

There are several types of Kaposi sarcoma. The most common type in the United States is epidemic Kaposi sarcoma, also known as AIDS-related Kaposi sarcoma. Treating patients who have HIV with highly active antiretroviral therapy (HAART) often keeps Kaposi sarcoma at bay, but not always. In May 2020, the FDA expanded the use of a molecularly targeted therapeutic previously approved for treating multiple myeloma, pomalidomide (Pomalyst), to help address this challenge. Pomalidomide works against cancer in several ways, including by modulating aspects of the immune system and by reducing the production of molecules called VEGFs, which leads to disruption of new blood and lymphatic vessel networks. It was approved by the FDA for treating adults who have AIDS-related Kaposi sarcoma after failure of HAART and Kaposi sarcoma in adult patients who are HIV-negative after it was shown in a phase I/II clinical trial to cause partial or complete tumor shrinkage for 67 percent of HIV-positive patients and 80 percent of HIV-negative patients.

Advancing Bladder Cancer Treatment

Bladder cancer is the sixth most commonly diagnosed cancer in the United States, with more than 81,000 new cases expected to be diagnosed in 2020 (5)Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin [Internet]. 2020;.

More than 90 percent of bladder cancers diagnosed in the United States are classified as urothelial cancers because they arise in cells that comprise the transitional cell urothelium that lines the bladder. Research has shown that up to 60 percent of bladder cancers are characterized by elevated levels of a protein called nectin-4.

Enfortumab-vedotin-ejfv is an antibody-drug conjugate that comprises a cytotoxic agent, monomethyl auristatin E, attached to a nectin-4–targeted antibody by a linker. When the antibody attaches to nectin-4 on the surface of bladder cancer cells, the antibody-drug conjugate is internalized by the cells. This leads to monomethyl auristatin E being released from the linker and antibody. Once free, the monomethyl auristatin E is toxic to the bladder cancer cells, which ultimately die.

In December 2019, the FDA approved enfortumab vedotin-ejfv for treating adults who have locally advanced or metastatic urothelial cancer that has progressed despite treatment with an immune checkpoint inhibitor and a platinum-containing cytotoxic chemotherapy regimen. The approval was based on results from a phase II clinical trial that showed that 44 percent of patients had complete or partial tumor shrinkage after treatment with enfortumab vedotin-ejfv.