일부 전이성 전립선암 환자에게 더 많은 치료 선택지가 생긴다

2019년 미국임상종양학회(ASCO) 연차총회에서 발표된 두 차례의 대형 임상시험의 새로운 연구결과에 따르면 전이성 전립선암 치료지형이 다시 바뀌고 또 확대되고 있다.

“ENZAMET” 실험은 엔잘루타미드(상표명 : 엑스탄디)를 실험했고, “TITAN” 실험은 호르몬 억제 요법에 아직 암이 반응하는 남성들을 대상으로 아팔루타미드(상표명 : 얼리아다)를 실험했는데, 이는 거세 민감성 전립선암이라고도 불린다. 두 실험 모두에서 각각의 약물을 안드로겐 결핍 치료(ADT)와 결합하면 남성의 전반적 수명과 암의 무 진행 수명을 실질적으로 개선할 수 있었다. 두 실험의 결과는 뉴잉글랜드 의학 저널에도 동시에 발표되었다.

엔잘루타미드와 아팔루타미드는 이미 식품의약품안전청(FDA)으로부터 호르몬 내성(또는 거세 저항성) 질환으로 알려진 안드로겐 수치를 낮추는 치료법에 더 이상 반응하지 않는 전립선암 치료를 승인받았다. 그러한 승인은 이러한 새로운 데이터를 기반으로 확장될 것으로 예상된다.

전립선암 치료를 전문으로 하지만 어느 연구에도 관여하지 않았던 국립암연구소 암 연구 센터의 임상 책임자인 윌리엄 다후트 박사는 치료의 관점에서, 이제 이 실험의 결과는 "환자들을 위한 더 많은 치료 선택지가 있다는 것을 의미한다"고 말했다.

ASCO 회의에서 연설 중, 캘리포니아의 호프 시 종합암센터의 비뇨기 암 프로그램의 책임자인 타냐 도프 박사는 이에 동의했다. 도프 박사는 "이번 실험을 통해 호르몬에 민감한 전이성 전립선암에 걸린 남성들에게 치료를 강화하는 것의 가치를 확인할 수 있다"고 말했다.

5년 만에, 치료법의 커다란 전환이 생기다

전이성 호르몬 민감성 전립선암 진단을 받은 남성들의 경우, 암은 대개 고환에서 많이 생산되는 안드로겐에 의해 자라고 퍼지게 된다. 수년 동안 안드로겐 생성을 막는 치료법은 전립선암 진단을 받은 남성들에게 치료의 주류를 이루어왔다.

2014년부터 대규모 임상실험을 통해 안드로겐 결핍 치료(ADT)에 항암치료제인 도세탁셀을 추가하면 호르몬 반응성 질환을 가진 남성들의 수명이 개선된다는 사실이 드러나면서 변화가 시작됐다. 얼마 지나지 않아 또 다른 임상 실험에서 ADT에 아비라테론(상표명 : 자이티가)을 추가한 것은 주로 대량(high-volume) 질병으로 알려진 전이성 종양이 많은 남성에게서도 생존력을 향상시켰다는 것을 보여주었다.

그러나 암세포를 직접 죽임으로써 효과가 있는 도세탁셀은 상당한 부작용을 일으킬 수 있으며, 일부 환자들은 이를 견딜 만큼 건강하지 못하다. 그리고 몸 전체에 안드로겐 생성을 차단하는 아비라테론은 간에도 영향을 미치는 부작용을 일으킬 수 있다. 또한 스스로 독성을 지니고 있는 스테로이드제 프레드니손과 결합하여 투여해야 한다.

엔잘루타미드와 아팔루타미드는 암세포의 안드로겐 수용체를 차단해 전립선암 성장을 부채질하는 안드로겐의 능력을 무디게 한다. 호르몬 내성 전이성 전립선암에 대한 이 약의 효능은 연구자들이 덜 진행된 남성들에게 이 약들을 시험하도록 유도하였다. "호르몬 반응성 전립선암 세포에서 안드로겐 신호를 더 완전하게 감소시킬 수 있는지 확인하는 것이 목표였다"고 타이탄 임상시험의 수석 연구원인 밴쿠버 소재의 브리티시컬럼비아 암 관리청(BBCA)의 킴 치 박사는 설명했다.

치 박사는 미국임상종양학회(ASCO) 회의에서 TITAN 실험의 데이터를 발표하면서 치료하기 더 어렵고 전립선암 사망의 주요 원인이 되는 호르몬 내성 암의 필연적인 발병을 막는데 도움이 될 수 있다고 말했다.

환자의 수명 향상

ENZAMET 임상시험은 캐나다와 호주 정부의 보건 기관뿐만 아니라 이 약의 제조업체인 아스텔라스 파마 사가 부분적으로 자금을 지원하여 호르몬 민감성 전이성 전립선암의 남성 1,100명 이상(대부분 미국 외 지역)을 입원시켰다. 그 남자들은 무작위로 엔잘루타미드나 다른 안드로겐 차단제 3종과 결합한 ADT 치료에 배정되었다.

시험의 선임 연구원인 다나-파버 암 연구소의 크리스토퍼 스위니는 거의 중위수 3년의 추적 결과, ADT+엔잘루타미드를 투여한 남성의 사망 위험이 거의 33% 감소했으며 이들의 80%가 여전히 생존한 반면 ADT+다른 약물을 투여한 남성 그룹은 72%만이 생존했다고 밝혔다.

또한 엔잘루타미드 그룹의 남성들은 질병과 관련된 증상들의 재발과 영상 스캔 상의 새로운 전이 검출 또는 전립선암에 대한 또 다른 암 치료의 시작까지의 시간이라고 연구팀이 정의한 무 진행 생존(PFS)이 더 양호하였다. 3년 동안 엔잘루타미드 그룹의 남성은 63%가 자신의 질병에 대한 임상적 진행 없이 살아있었고, 이에 비해 표준 치료 그룹에서는 33%가 살아있었다.

엔잘루타미드는 남성이 하이 볼륨 질환이든지 로우 볼륨 질환이든지 상관없이 효과가 있는 것으로 보였지만, 분명한 차별화 요인은 도세탁셀을 이용한 조기 치료 계획이었다. 두 치료 그룹의 거의 절반의 남성들이 도세탁셀로 초기 치료를 받았고, 그 남성들에게, 엔잘루타미드는 더 긴 전반적 생존과는 관련이 없었다.

엔잘루타미드로 치료받은 남성들에게 더 흔한 부작용과 심각한 부작용은 혈압 상승과 피로의 증가였다. 또한 도세탁셀 투여를 받은 남성의 경우, 엔잘루타미드 그룹에서 말초신경증 발병률이 3배 이상 증가했다. 엔잘루타미드로 치료받은 7명의 남성이 발작을 일으켰는데, 표준 치료 군에서는 발작이 없었고, 전체적으로 엔잘루타미드 치료를 받은 남성들에서 치료 중단 사례가 2배 이상 많았다.(33명 대 14명).

효능의 관점에서 보면, 아팔루타미드를 사용한 TITAN 시험에서도 유사한 결과가 나타났다. 이 약의 제조사인 얀센제약에 의해 자금을 지원받은 이 실험은 호르몬 민감성 전이성 전립선암에 걸린 1,000명 이상의 남성들을 등록시켰고, 참가자들은 ADT + 아팔루타미드나 ADT + 플라시보(위약) 치료를 받도록 무작위로 할당되었다.

후속 조치 2년 동안 ADT + 아팔루타미드를 투여 받은 남성들은 사망 위험이 33%가 감소되었으며, 약 82%가 여전히 생존해 있었으며, ADT + 플라시보 치료를 받은 남성의 74%가 생존해있었다. 이 시험의 또 다른 주요 조치는 방사선 상의 무 진행 생존( PFS)으로 알려진 그들의 질병이 진행된 증거 없이 남성들이 산 시간이었다. 거의 2년의 중간 추적 결과, ADT 플러스 아팔루타미드로 치료한 남성은 ADT만으로 치료한 남성보다 무 진행 생존이 50% 향상되었다.

발진은 아팔루타미드 치료를 받은 남성들 사이에서 가장 흔한 부작용 중 하나였으며, 1/4 이상이 이 문제를 경험했다. 치 박사는 "대부분 남성에게 발진은 증상을 일으키지는 않았지만 남성들이 아팔루타미드 치료를 중단하는 주된 이유"라고 말했다.

이 약은 또한 소량과 다량의 암에 걸린 남성들을 포함하여, 다양한 환자 군에 걸쳐 효과가 있는 것으로 보였다. 마지막 데이터 분석 당시 치 박사는 아팔루타미드 부문의 약 2/3의 남성들이 여전히 약을 복용하고 있다고 지적했다.

선택 방법은?

또한 더 많은 치료 선택지를 사용하려면 임상의와 환자가 더 많은 결정을 내려야 한다. 다후트 박사는 엔잘루타미드와 아팔루타미드의 경우 두 약 모두 부작용에 대한 우려 때문에 "로우 볼륨(소량?) 질환의 남성들에게 특히 좋은 선택일 수 있다"고 말했다.

병원에서 정맥주사로 투여해야 하는 도세탁셀과는 달리 엔잘루타미드와 아비라테론은 집에서 복용할 수 있는 구강약이기 때문에 환자에게도 더 큰 편의를 제공한다. 반면, 많은 환자들은 도세탁셀 치료를 꽤 잘 견디고 있다고 다후트 박사는 말했다. 그리고 그것은 다른 약들처럼 계속 투여하지 않고 일정한 기간 동안만 투여한다.

존스홉킨스 대학교 시드니 킴멜 암 센터의 전립선암 전문 의학자인 마이클 카두치 박사는 3가지 호르몬 치료제에 관해서도 비용이 고려 대상이 될 수 있다고 설명했다.

"부보액이 부족한 우리환자들은 이러한 약의 비용을 감당하기 위해 고군분투해왔다"고 그는 말했다. 타이탄 연구 결과에 대한 ASCO 회의의 연설에서, 카두치 박사는 나이와 같은 다른 요소들이 치료 결정에 영향을 미칠 수 있다고 덧붙였다. 노년층 환자들이 "이 약의 부작용에 대해 경각심을 느낄 때, 그들은 늙거나 허약하지 않다고 우기는 수가 있다고 그는 말했다. 그래서 그들이 ADT를 기꺼이 받기는 하지만, "치료법을 더 추가한다는 생각은 여전히 문제로 남아 있다."

도프 박사는 "연구자들은 어떤 환자가 특정 치료의 가장 적합한지 확인할 수 있는 잠재적인 바이오마커나 특정 임상적 요인을 계속 확인하고 있다"고 지적했다. 한편, 그녀는 임상의들이 "우리 환자와 공유하고 정보에 입각한 의사결정이 필요할 것"이라고 말했다.

그리고 비록 이러한 다른 치료법을 결합할 공산은 있지만, 그녀는 "결합치료가 유익하다는 것이 아직 입증되지 않았고 임상 실험 이외의 다른 곳에서 제공되어서는 안 된다"고 강조했다.

2019년 6월 19일 : 국립암연구소 제공

More Treatment Options Emerging for Some Men with Metastatic Prostate Cancer

June 19, 2019, by NCI Staff

On September 17, 2019, the Food and Drug Administration approved apalutamide (Erleada) for men with metastatic, castration-sensitive prostate cancer. The approval was based on the results from the TITAN trial, which showed that apalutamide combined with androgen deprivation therapy (ADT) improved overall survival and radiographic progression-free survival compared with ADT alone. Further details on the trial results are discussed in the article below.

The treatment landscape for metastatic prostate cancer is shifting and expanding yet again, according to new findings from two large clinical trials presented at the 2019 annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO).

The ENZAMET trial tested the drug enzalutamide (Xtandi) and the TITAN trial tested apalutamide (Erleada) in men whose cancer is still responsive to hormone-suppressing therapies—also called castration-sensitive prostate cancer. In both trials, combining the respective drugs with the androgen deprivation therapy (ADT) substantially improved how long men lived overall and how long they lived without their cancer getting worse.

Results from both trials were also simultaneously published in the New England Journal of Medicine.

Enzalutamide and apalutamide are already approved by the Food and Drug Administration to treat prostate cancer that no longer responds to therapies that reduce levels of the hormone androgen, known as hormone-resistant (or castration-resistant) disease. Those approvals are expected to expand based on these new data.

From a treatment perspective, the trials’ findings now mean that “there are more treatment options for patients,” said William Dahut, M.D., the clinical director in NCI’s Center for Cancer Research, who specializes in treating prostate cancer but was not involved in either study.

Speaking at the ASCO meeting, Tanya Dorff, M.D., head of the genitourinary cancers program at the City of Hope Comprehensive Cancer Center in California, agreed. The trials also confirm the value of intensifying treatment in men with hormone-sensitive metastatic prostate cancer, Dr. Dorff said, “rather than being reserved for castration-resistant patients.”

In Five Years, a Major Treatment Shift

In men diagnosed with metastatic hormone-sensitive prostate cancer, the cancer is typically driven to grow and spread by androgens that are produced largely in the testes. For many years, treatments that block androgen production have been a mainstay for men initially diagnosed with metastatic prostate cancer.

Starting in 2014, that began to change after a large clinical trial showed that adding the chemotherapy drug docetaxel to ADT improved how long men with hormone-responsive disease lived. Shortly after, another clinical trial showed that adding abiraterone (Zytiga) to ADT also improved survival in these men, although primarily in men with many metastatic tumors, known as high-volume disease.

However, docetaxel, which works by directly killing cancer cells, can have substantial side effects, and some patients aren’t healthy enough to tolerate it. And abiraterone—which blocks androgen production throughout the body—can also cause side effects, including those that affect the liver. It also has to be given in combination with the steroid prednisone, which carries its own toxicity.

Enzalutamide and apalutamide block the androgen receptor on cancer cells, blunting androgens’ ability to fuel prostate cancer growth. The drugs’ efficacy in hormone-resistant metastatic prostate cancer led researchers to test them in men with less advanced disease. The goal was to see if they could “provide more complete reduction of androgen signaling” in hormone-responsive prostate cancer cells, explained Kim Chi, M.D., of the BC Cancer Agency in Vancouver, a lead investigator on the TITAN trial.

Doing so, Dr. Chi said during a presentation of the TITAN data at the ASCO meeting, might help stave off the typically inevitable development of hormone-resistant cancer, which is more difficult to treat and a key driver of prostate cancer deaths.

Improving How Long Patients Live

The ENZAMET trial—funded in part by the drug’s manufacturer, Astellas Pharma, as well as government health agencies in Canada and Australia—enrolled more than 1,100 men (largely outside of the United States) with hormone-sensitive metastatic prostate cancer. The men were randomly assigned to ADT combined with enzalutamide or with any of three other androgen-blocking drugs.

At a median follow-up of nearly 3 years, men who received ADT plus enzalutamide had a 33% reduced risk of death, with 80% still alive compared with 72% of men treated with ADT plus another antiandrogen drug, reported the trial’s lead investigator, Christopher Sweeney, M.B.B.S., of the Dana-Farber Cancer Institute.

Men in the enzalutamide group also had better clinical progression-free survival (PFS), which the research team defined as the time until the return of disease-related symptoms, the detection of new metastases on imaging scans, or the initiation of another cancer treatment for prostate cancer, whichever came first. At 3 years, 63% of men in the enzalutamide group were alive without clinical progression of their disease, compared with 33% in the standard treatment group.

Although enzalutamide appeared to be effective regardless of whether men had high- or low-volume disease, one apparent differentiating factor was planned early treatment with docetaxel. Nearly half of the men in both treatment groups received early treatment with docetaxel and, for those men, enzalutamide was not associated with longer overall survival.

Side effects and serious side effects were more common in men treated with enzalutamide, including increased blood pressure and fatigue. In men who also received docetaxel, the rate of peripheral neuropathy was more than tripled in the enzalutamide group. Seven men treated with enzalutamide experienced seizures, compared with no men in the standard treatment group, and overall more than twice as many men receiving enzalutamide stopped treatment (33 versus 14).

From the standpoint of efficacy, similar results were seen in the TITAN trial with apalutamide. Funded by the drug’s manufacturer, Janssen Pharmaceuticals, the trial enrolled more than 1,000 men with hormone-sensitive metastatic prostate cancer, with participants randomly assigned to receive ADT along with a placebo or ADT plus apalutamide.

At 2 years of follow-up, approximately 82% of men who received ADT plus apalutamide were still alive, compared with 74% in men treated with ADT plus placebo, for a 33% reduction in the risk of death. The trial’s other primary measure was the amount time men lived without evidence on imaging scans that their disease had progressed, known as radiographic PFS. At a median follow-up of nearly 2 years, men treated with ADT plus apalutamide had a 50% improvement in radiographic PFS than men treated with ADT alone.

Rash was one of the most common side effects among men treated with apalutamide, with more than a quarter experiencing this problem. For most men, the rash did not cause symptoms, but it was still the primary reason for men stopping apalutamide treatment, Dr. Chi said.

The drug also appeared to be effective across different subgroups of patients, including men with low-volume and high-volume cancer. At the time of the last analysis of the data, Dr. Chi noted, approximately two-thirds of men in the apalutamide arm were still taking the drug.

How to Choose?

More treatment options also require clinicians and patients to make more decisions. In the case of enzalutamide and apalutamide, Dr. Dahut said, both drugs “may be particularly good choices for men with low-volume disease, who might shy away from docetaxel” due to concerns about side effects.

Unlike docetaxel, which must be administered intravenously in the hospital, enzalutamide, apalutamide, and abiraterone are oral drugs that can be taken at home, so they also offer greater convenience for patients. On the other hand, many patients tolerate docetaxel quite well, Dr. Dahut noted, and it’s given for a fixed duration, not continuously like the other drugs.

Cost might also be a consideration when it comes to the three hormone therapy drugs, explained Michael Carducci, M.D., who specializes in treating prostate cancer at Johns Hopkins University Sidney Kimmel Cancer Center.

“Our underinsured patients have struggled to cover the cost of these medications,” he said.

Speaking during an ASCO session on the TITAN findings, Dr. Carducci added that other factors, such as age, can influence treatment decisions. When older patients “hear about some of the side effects [of these drugs], they don’t want to feel old or frail,” he said. So while they are willing to undergo ADT, “the idea of adding more therapy … remains a problem.”

Researchers are continuing to identify potential biomarkers or specific clinical factors that can identify which patients might be the best candidates for a given treatment, Dr. Dorff noted. In the meantime, she said, clinicians “will need shared, informed decision making with our patients.”

And although there is the possibility of combining these different treatments, she stressed, “combinations have not yet proven to be beneficial and should not be offered outside of a clinical trial.”