암의 표적요법과 주요 암별 승인 표적항암제

암 표적요법은 무엇인가?

암 표적요법은 암의 성장, 진행, 확산에 관여하는 특정 분자("분자 표적")를 간섭하여 암의 성장과 확산을 막는 약물이나 그 밖의 물질이다. 암 표적요법은 '분자 표적 약물', '분자 표적 치료제', '정밀 의학' 또는 유사한 명칭으로 불리기도 한다.

표적요법은 몇 가지 면에서 표준 화학요법과 다르다

▲ 대부분의 표준 화학요법은 암과 관련된 특정 분자표적에 작용하는 반면, 대부분의 표준 화학요법은 빠르게 증식하는 정상 세포와 암 세포에 작용한다.

▲ 표적요법은 표적과 상호작용하도록 의도적으로 선택 또는 설계되는 반면, 많은 표준 화학 요법은 세포를 죽이기 때문에 식별되었다.

▲ 표적요법은 가끔 세포 성분제(즉, 종양 세포 증식을 막는다)인 반면, 일반 화학요법은 세포 독성제(즉, 종양 세포를 죽인다)인 경우가 많다.

※ 세포 성분제(cytostatic agent) : 암세포를 포함한 세포의 성장을 죽이지 않고 늦추거나 멈추게 하는 물질이다. 이러한 성분제는 종양의 크기를 줄이지 않고 종양이 성장하고 퍼지는 것을 멈추게 할 수 있다.

표적요법은 현재 많은 항암제 개발의 초점이 되고 있다. 그것들은 정밀 의학의 초석이며, 사람의 유전자와 단백질에 대한 정보를 사용하여 질병을 예방하고 진단하고 치료하는 일종의 의학이다.

많은 표적요법이 식품의약국(FDA)에 의해 특정 종류의 암의 치료용으로 승인을 받았다. 다른 것들은 임상시험에서 연구되고 있고, 더 많은 것들이 임상 전 시험에서 연구되고 있다.

암 표적요법의 표적은 어떻게 확인되는가?

표적 치료법의 개발은 암세포의 성장과 생존에 중요한 역할을 하는 표적, 즉 좋은 대상의 식별을 필요로 한다. (표적 치료법을 '합리적' 약물 설계의 산물이라고 부르기도 하는 것은 이러한 이유에서이다.)

잠재적 표적을 식별하기 위한 한 가지 접근방식은 암세포에 있는 개별 단백질의 양을 정상세포에 있는 단백질과 비교하는 것이다. 암세포에는 존재하지만 정상세포에는 없는 단백질이나 암세포에 더 풍부한 단백질은 특히 세포 성장이나 생존에 관여하고 있는 것으로 알려져 있는 경우 잠재적 표적이 될 것이다. 이와 같이 차등적으로 표현(발현)되는 표적의 예로는 인간 표피 성장 인자 수용체 2 단백질(HER-2)이 있다. HER-2는 일부 암세포의 표면에 높은 수준으로 발현된다. HER-2를 과도하게 발현하는 특정 유방암과 위암 치료용으로 승인을 받은 트라스투주맙(상표명 : 허셉틴®)을 비롯한 여러 표적 치료법이 HER-2에 지시를 한다.

암세포가 암 진행을 촉진하는 돌연변이(변이) 단백질을 생성하는지 여부를 판단하는 것도 잠재적 표적을 파악하는 방법이다. 예를 들어, 세포 성장 신호 단백질 BRAF는 많은 흑색종에 변형된 형태(BRAF V600E로 알려져 있다)로 존재한다. 베무라페니브(상표명 : 젤보라®)는 이 돌연변이 형태의 BRAF 단백질을 표적으로 삼으며, 변이된 BRAF 단백질을 포함하는 수술 불가능하거나 전이성 흑색종이 있는 환자를 치료하도록 승인되었다.

연구진은 암세포에는 있지만 정상세포에는 없는 염색체에도 이상을 찾는다. 때때로 이러한 염색체 이상은 융합 단백질이라고 불리는 제품이 암 발병을 촉진할 수 있는 융합 유전자(두 개의 다른 유전자의 일부를 통합하는 유전자)를 생성하게 된다. 그러한 융합 단백질은 암 표적요법의 잠재적 표적물이다. 예를 들어 이마티닙 메실레이트(상표명 : 글리벡®)는 BCR-ABL 융합 단백질을 표적으로 하는데, 이 단백질은 일부 백혈병 세포에 결합되어 백혈병 세포의 성장을 촉진하는 두 유전자의 조각으로 만들어진다.

표적 치료법은 어떻게 개발되는가?

일단 후보 표적이 파악되면 다음 단계는 암세포 성장이나 생존을 촉진하는 능력에 지장을 주는 방식으로 표적에 영향을 주는 치료법을 개발하는 것이다. 예를 들어 표적요법은 표적의 활동을 감소시키거나 표적이 정상적으로 활성화되는 수용체에 결합하는 것을 방지할 수 있다.

대부분의 표적 치료법은 작은 분자나 단핵 항체다. 소 분자 화합물은 일반적으로 세포 내부에 있는 표적을 위해 개발된다. 그러한 물질은 세포에 비교적 쉽게 들어갈 수 있기 때문이다. 단핵 항체는 비교적 크고 일반적으로 세포에 들어갈 수 없기 때문에 세포 바깥이나 세포 표면에 있는 표적에만 사용된다.

후보 소 분자는 대개 특정 표적 단백질에 대한 수천 개의 시험 화합물의 영향을 검사하는 "고속 처리 검색"이라고 알려진 것에서 확인된다. 표적("유도 화합물"이라고도 함)에 영향을 미치는 화합물을 화학적으로 수정하여 유도 화합물과 밀접하게 관련된 다수의 버전을 생산한다. 그런 다음 이러한 관련 화합물들을 시험하여 어떤 것이 가장 효과적이고 비 표적 분자에 가장 적은 영향을 미치는지 알아낸다.

단핵 항체는 동물(대개 생쥐)에게 정제된 표적 단백질을 주입하여 성장시켜 시험동물이 표적에 대하여 많은 종류의 항체를 만들게 한다. 그런 다음 이 항체들은 비 표적 단백질에 결합하지 않고 표적에 가장 잘 결합되는 항체를 찾기 위해 시험을 한다.

인간에게 단핵 항체를 사용하기 전에 가능한 한 많은 양의 쥐 항체 분자를 인간 항체의 해당 부분으로 대체함으로써 "인간화"시킨다. 인간화는 인간의 면역체계가 단핵항체를 '이물질'로 인식하고 표적 단백질에 결합할 기회를 갖기 전에 파괴하는 것을 막기 위해 필요하다. 소 분자 화합물은 전형적으로 체내에서 이물질로 인식되지 않기 때문에 인간화는 문제가 되지 않는다.

어떤 종류의 표적 치료법이 이용 가능한가?

많은 다른 표적 치료법이 암 치료용으로 승인되었다. 이러한 치료법에는 호르몬 치료법과 신호전달 억제제, 유전자 발현 조절기, 사멸 유도제, 혈관신생 억제제, 면역요법, 독소 전달 분자가 포함된다.

▲ 호르몬 요법은 성장에 특정 호르몬이 필요한 호르몬 민감성 종양의 성장을 늦추거나 멈추게 한다. 호르몬 요법은 신체가 호르몬을 생산하지 못하게 하거나 호르몬의 작용을 방해함으로써 작용한다. 호르몬 치료는 유방암과 전립선암 모두에 대해 승인되었다.

▲ 신호전달 억제제는 세포가 환경으로부터의 신호에 반응하는 과정인 신호전달에 참여하는 분자의 활동을 차단한다. 이 과정이 진행되는 동안, 일단 세포가 특정한 신호를 받으면, 그 신호는 궁극적으로 적절한 반응을 생성하는 일련의 생화학적 반응을 통해 세포 내에서 전달된다. 일부 암에서는 악성 세포가 외부 성장 인자에 의해 그렇게 하도록 자극받지 않고 지속적으로 분열되도록 자극한다. 신호 전달 억제제는 이러한 부적절한 신호를 방해한다.

▲ 유전자 발현 조절기는 유전자 발(표)현을 조절하는 역할을 하는 단백질의 기능을 수정한다.

▲ 세포사멸(자살) 유도자는 암세포가 세포사멸을 조절하는 과정을 겪게 한다. 세포사멸은 신체가 불필요하거나 비정상적인 세포를 제거하기 위해 사용하는 한 가지 방법이지만, 암세포는 세포사멸을 피하기 위한 전략을 가지고 있다. 세포사멸 유도자들은 암세포의 죽음을 야기하기 위해 이러한 전략을 이용할 수 있다.

▲ 혈관신생 억제제는 종양으로 가는 새로운 혈관의 성장을 막는다(종양 혈관신생이라고 하는 과정). 혈액은 종양이 지속적으로 성장하는데 필요한 산소와 영양분을 공급하기 때문에 종양이 일정한 크기 이상으로 자라기 위해서는 혈액 공급이 필요하다. 혈관신생을 방해하는 치료는 종양의 성장을 방해할 수 있다. 혈관신생을 억제하는 일부 표적치료제는 새로운 혈관 형성을 자극하는 물질인 혈관내피성장인자(VEGF)의 작용을 방해한다. 다른 혈관신생 억제제는 새로운 혈관 성장을 자극하는 다른 분자를 대상으로 한다.

▲ 면역요법은 면역체계를 자극하여 암세포를 파괴한다. 어떤 면역요법들은 암세포 표면의 특정 분자를 인식하는 단핵항체들이다. 단핵 항체를 표적 분자에 결합하면 그 표적 분자를 표현하는 세포의 면역 파괴를 초래한다. 다른 단핵항체는 특정 면역세포와 결합하여 이들 세포가 암세포를 더 잘 죽일 수 있도록 돕는다.

▲ 독성 분자를 전달하는 단핵항체는 특히 암세포의 사망을 유발할 수 있다. 일단 항체가 표적세포에 결합되면, 방사성 물질이나 독성 화학물질과 같은 항체와 연결된 독성 분자는 세포에 의해 흡수되어 결국 그 세포가 죽게 된다. 이 독소는 항체의 표적이 없는 세포, 즉 신체의 대부분의 세포에는 영향을 주지 않을 것이다.

암 백신과 유전자 요법은 특정 암세포의 성장을 방해하기 때문에 표적요법제로 간주되기도 한다. 암 백신에 대한 정보는 NCI의 암 치료 백신 페이지에서 찾을 수 있다.

환자가 표적치료 대상자인지 여부는 어떻게 결정되는가?

어떤 종류의 암의 경우, 그 암에 걸린 대부분의 환자들은 특정한 표적 치료법을 위한 적절한 표적이 있을 것이고, 따라서 그 치료법으로 치료받을 수 있는 후보가 될 것이다. 만성 골수성 백혈병(CML)이 그 예다. 대부분의 환자들은 BCR-ABL 융합 유전자를 가지고 있다. 그러나 다른 암 유형의 경우 환자의 종양 조직을 검사하여 적절한 표적이 있는지 여부를 결정해야 한다. 표적 치료의 사용은 표적을 암호화하는 특정한 유전자 돌연변이가 있는 종양 환자에게 제한될 수 있다. 그 돌연변이를 가지고 있지 않은 환자들은 표적이 될 것이 없기 때문에 후보가 되지 않을 것이다.

때로는 특정 기준을 충족하지 못하는 경우(예: 암이 다른 치료법에 반응하지 않았거나, 전이되었거나, 또는 수술불능인 경우)에만 표적치료의 대상이 되는 경우가 있다. 이 기준은 FDA가 특정 표적 치료를 승인할 때 설정된다.

암 표적요법의 한계는 무엇인가?

표적 치료에는 몇 가지 한계가 있다. 하나는 암세포가 내성을 가질 수 있다는 것이다. 내성은 두 가지 방법으로 발생할 수 있다. 대상 자체가 돌연변이를 통해 변화하여 표적요법이 더 이상 그것과 잘 상호작용을 하지 못하도록 하고/또는 종양은 표적에 의존하지 않는 종양 성장을 달성할 수 있는 새로운 경로를 찾는다.

이 때문에 표적 치료법은 복수의 치료법의 조합에 가장 잘 맞을 수 있다. 예를 들어, 최근의 한 연구는 BRAF V600E 돌연변이에 의해 흑색종에서 변형된 세포 신호 경로의 다른 부분을 표적으로 하는 두 가지 치료법을 사용함으로써 하나의 표적 치료법(1)을 사용하는 것보다 더 큰 정도로 내성의 발생과 질병 진행을 늦춘다는 것을 발견했다.

또 다른 접근법은 하나 이상의 전통적인 화학요법 약물과 함께 표적치료제를 사용하는 것이다. 예를 들어 표적치료제 트라스투주맙(상표명 : 허셉틴®)은 기존 항암치료제인 도세탁셀과 결합해 HER2/neu 단백질을 과다하게 발현(표현)하는 전이성 유방암을 가진 여성을 치료하는 데 사용되어 왔다.

현재 표적 치료의 또 다른 제한은 표적의 구조 및/또는 세포에서 그 기능이 조절되는 방법 때문에 확인된 표적의 약물을 개발하기 어렵다는 것이다. 한 예는 Ras, 모든 암의 4분의 1 (그리고 췌장암과 같은 특정 암 유형의 대부분에서)에서 변이되는 신호 단백질이다. 현재까지 기존의 약물 개발 기술로는 라스 신호의 억제제를 개발할 수 없었다. 그러나 유망한 새로운 접근방식은 이러한 한계를 곧 극복할 수 있다는 희망을 주고 있다.

암 표적요법의 부작용은 무엇인가?

과학자들은 암세포가 정상 세포보다 표적에 더 의존하기 때문에 표적 항암치료제가 기존 항암화학요법보다 독성이 적을 것으로 예상했었다. 그러나 암 표적요법은 상당한 부작용을 일으킬 수 있다.

표적요법으로 가장 흔히 볼 수 있는 부작용은 설사와 간염, 간 효소 수치 증가와 같은 간 질환이다. 표적요법에 나타나는 다른 부작용은 다음과 같다.

▲ 피부 질환(여드럼성 발진, 건성 피부, 손톱 변화, 탈모)

▲ 혈액 응고 및 상처 치유의 문제

▲ 고혈압

▲ 소화관 천공(일부 표적 치료법의 드문 부작용)

일부 표적 치료법의 특정 부작용은 더 나은 환자 결과와 연관되어 있다. 예를 들어 표피 성장인자 수용체를 대상으로 하는 신호전달 억제제 엘로티닙(상표명 : 타세바®)이나 게피티닙(상표명 : 이레사®)으로 치료받으면서 여드름형 발진( 여드름과 비슷한 피부 분출)이 생기는 환자는 발진이 생기지 않는 환자(2)보다 이들 약물에 더 잘 반응하는 경향이 있었다. 마찬가지로 혈관신생 억제제 베바시주맙으로 치료를 받는 동안 고혈압이 발병하는 환자도 일반적으로 더 나은 결과를 얻었다(3).

어린이에게 사용이 승인된 몇 가지 표적치료법은 면역억제, 정자생산능력 저하(4) 등 성인과는 다른 부작용을 일으킬 수 있다.

특정 유형의 암에 대해 어떤 표적 치료법이 승인되었는가?

FDA는 다음과 같은 유형의 암을 가진 일부 환자의 치료에 대한 표적 치료법을 승인했다(일부 표적 치료법은 두 가지 이상의 암을 치료하도록 승인되었다).

방광암 : 아테졸리주맙(상표명 : 테센트리크), 니볼루맙(옵디보), 두발루맙(임핀지), 아벨루맙(바벤시오), 펨브롤리주맙(키트루다), 어다피티닙(발버사)엔포투맙 베도틴-ejfv(패드셉)

뇌종양 : 베바시주맙(아바스틴), 에버롤리무스(아피니토르)

유방암 : 에버롤리무스(아피니토르), 타목시펜(놀바덱스), 토레미펜(페어스톤), 트라스투주맙(허셉틴), 풀베스트란트(파스로덱스), 아나스트로졸(아리미덱스), 엑세메스테인(아로마신), 라파티닙(타이커브), 레트로졸(페라마), 퍼투주맙(퍼제타), 아도-트라스투주맙 엠탄신(카드실라), 팔보시클립(이브란스), 리보시클립(키스칼리), 네라티닙 말리에이트(네르링스), 아베마시클립(버제니오), 올라파립(린파자), 탈라조파립 토실레이트(탈젠나), 아테졸리주맙(상표명 : 테센트리크), 알페리십(피크레이), 팜-트라스투주맙 디럭스테칸-nxki(엔허투), 투카티닙(투키사)사키투주맙 고비테칸-hziy(트로델비), 퍼투주맙, 트라스투주맙 및 히알루로리다제-zzxf(페스고)

자궁경부암 : 베바시주맙(아바스틴), 펨브로리주맙(키트루다®)

대장암 : 세턱시맙(어비턱스®), 파니투무맙(벡티빅스®), 베바시주맙(아바스틴®), 집-아플리버셉트(잘트랩®), 레고라페닙(스티바가®), 라무치루맙(사이람자®), 니볼루맙(옵디보)®, 이필리무맙(예보이Yervoy), 엔코라페닙(브라프토비)

융기성 피부섬유육종 : 이마티닙 메실레이트(글리벡®)

내분비/신경내분비 종양 : 란레오티드 아세테이트(소마툴린 데포), 아벨루맵(바벤시오®), 루테튬 루 177-도타테이트(루테라®), 이오벤구아네I 131(이드라®)

자궁내막암 : 펨브로리주맙(키트루다®), 렌바티닙 메실레이트(렌비마®)

식도암 : 트라스투주맙(허셉틴), 라무치루맙(사이람자®), 펨브롤리주맙(키트루다), 니볼루맙(옵디보®)

두경부암 : 세턱시맙(어비턱스®), 펨브롤리주맙(키트루다), 니볼루맙(옵디보),

소화관 기질종양 : 이마티닙 메실레이트(글리벡®), 수니티닙(수텐트®), 레고라페닙(스티바가®), 아바프리티닙(아이바키트t™), 리프레티닙(퀸록™)

거대 세포 종양 : 데노수맵(크세제바®), 펙시다르티닙 염산염(투랄리오®)

신장암 : 베바시즈맵(아바스틴®), 소라페닙(넥사바®), 선니티닙(수텐트®), 파조파닙(보트리엔트®), 템시로리무스(톨리무스®), 에버롤리무스(아피니토르), 악시티닙(인리타), 니볼루맙(옵디보®), 카보잔티닙(카보메틱스), 렌바티닙 메실레이트(렌비마), 이필리무맙(여보이), 펨브롤리주맙(키트루다), 아벨루맙(바벤시오)

백혈병 : 트레티노인(베사노이드), 이마티닙 메실레이트(글리벡®), 다사티닙(스프리셀), 닐로티닙(타시그나), 보수티닙(보수립), 리투시맙 (리투산®), 알레투주맙(캄파스), 오파투무맙(아제라), 오비누투주맙(가지바), 이브루티닙(임브루비카), 이델라리십(자이델릭), 블리나투모맙(블린사이토), 베네토클락스(벤클렉스타), 포나티닙 염산염(이클루식), 미도스타우린(라이대프트), 에나시데니브 메실레이트(아이드히파), 이노투즈맙 오조가마이신(베스폰사), 티사겐레클루셀(킴리아®), 젬투주맙 오조가미딘(마이로타그™), 리투시맙 및 히알루로니다아제 휴먼(리투산 히아실라), 이보시데닙(팁소보), 두벨리십(코픽트라), 목세투모맙 파수도톡스-td라(루목시티), 글라스데닙말리에이트(다우리시모)질테리티닙(소스파타), 아테졸리주맙(테센트릭), 베바시주맙(아바스틴)

간암 및 담도암 : 소라페닙(넥사바), 레고라페닙(스티바가), 니볼루맙(옵디보), 렌바티닙 메실레이트(렌비마®), 펨브롤리주맙(키트루다®), 카보잔티닙(카보메틱스®), 라무시루맙(사이람자), 이필리무맙(여보이), 페미가티닙(페마자이어), 아테졸리주맙(테센트릭), 베바시주맙(아바스틴).

폐암 : 베바시주맙(아바스틴), 크리조티닙(잘코리®), 엘로티닙(타세바®), 게피티닙(이레싸®), 아파티닙 디말리에이트(질로트립), 세리티닙(LDK378/자이카디아™), 라무치루맙(사이람자®), 이필리무맙(여보이), 페미가티닙(페마자이어), 아테졸리주맙(테센트릭), 베바시주맙(아바스틴)

림프종 : I이브리투모맙 티우세틴(제발린®), 데닐류킨 디프티톡스(온탁®), 브렌투시맙 베도틴(아드세트리스), 리투시맙(리투산®), 보리노스타트(졸린자®), 로미뎁신(I이스토닥스®), 벡사로틴(타그레틴®), 보르테조밉(벨카데), 프랄라트렉세이트(폴로틴), 이브루티닙(임브루비카), 실투시맙(실반트), 이델라리십(자이델릭), 벨리노스타트(벨레오닥), 오비누투주맙(가지바), 니볼루맙(옵디보), 펨브롤리주맙(키트루다), 리투시맙 및 히알루로니다아제 휴먼(리투산 히아실라), 리투시맙 및 히알루로니다아제 휴먼(리투산 히아실라), 코판리십 염산염(알리코파), 악시캡타진 실로루셀(에스카타), 아칼라브루티닙(칼퀜스), 티사젠레클루셀(킴리아), 베네토클락스(벤클렉스타), 모가무리주맙-kpkc(포텔리제오), 두벨리십(코픽트라), 폴라투주맙 베도틴-piiq(폴리비), 자누브루티닙(브루킨사), 타제메토스타트 염산염(타즈베릭), 셀리넥소르(엑스피보)

미세 부수체 불안정성 - 높거나 일치하지 않는 수리 불능 고형종양 : 펨브로리주맙(키트루다®)

다발성 골수종 : 보르테조밉(벨카데®), 카필조밉(키프로리스®), 파노비노스타트(파리닥®), 다라투무맙(다잘렉스™), 익사조밉구연산염 (닌라로®), 엘로투주맙(엠플리시티™), 셀리넥소르(엑스피보), 이사툭시맙-irfc(사클리사), 다라투무맙 및 히알루로디나제-fihj(다잘렉스 파스프로)

골수이형성/골수증식성 장애 : 이마티닙 메실레이트(글리벡®), 루솔리티닙 인산염(자카피®), 페드라티닙 염산염(인레빅®)

신경세포종 : 디누툭시맙(유니툭신)

난소 상피/나팔관/원발 복막암 : 베바시주맙(아바스틴®), 올라파립(린파자™), 루카파리브 캠실레이트(루브라카™), 니라파립 토실산 단수화물(제줄라™)

췌장암 : 엘로티닙(타세바), 에버롤리무스(아피티노르), 수니티닙(수텐트), 올라파립(린파자)

총상 신경섬유종: 셀루메티닙황산염(코세루고™)

전립선암 : Cabazitaxel (Jevtana®), enzalutamide (Xtandi®), acetate (Zytiga®), adium 223 dicloride (Xofgo®), apalutamide (Erleada™), darolutamide (Nuba™), urbrace™,카바지탁셀(제브타나), 엔잘루타미드(엑스탄디), 아비라테론 아세테이트(자이티가), 라듐233디콜라이드(소피고), 아팔루타미드(얼리에다), 다로루타미드(누베카), 루카파립 캄실레이트(루브라카), 올라파립(린파자)

피부암 : 비스모데집(에리베제), 소니데집(오돔조), 이필리무맙(여보이), 베무라페닙(젤보랍), 트라메티닙(메키니스트), 다브라페닙(타핀라르), 펨브롤리주맙(키트루다)니볼루맙(옵디보), 코비메티닙(코텔릭), 알리트레티노인(판레틴), 아벨루맙(베벤시오), 엔코라페닙(브라프토비), 세미플리맙-rwlc(리브타요)

연부조직 육종 : 파조파닙(보트리엔트), 알리트레티노인(판레틴), 타제메토스타트 염산염(타즈베릭)

종양 돌연변이 고 부담 고형 종양 : 펨브롤리주맙(키트루다)

NTRK 유전자 융합 고형 종양 : 라로트레티닙 황산염(비트락비), 엔트렉티닙(로즐리트렉)

위암 : 펨브롤리주맙(키트루다), 트라스투주맙(허셉틴), 라무시루맙(사이람자)

전신비만세포증 : 이마티닙 메실레이트(글리벡), 미도스타우린(라이댑트)

갑상선암 : 카보잔티닙(코메트리크), 반데타닙(카프렐사), 소라페닙(넥사바), 렌바티닙 메실레이트(렌비마), 트라메티닙(메키니스트), 다브라페닙(타핀라)셀퍼카티닙(레테브모)

업데이트 : 2020년 7월 17일

Targeted Cancer Therapies

Updated: July 17, 2020

On This Page

• What are targeted cancer therapies?

• How are targets for targeted cancer therapies identified?

• How are targeted therapies developed?

• What types of targeted therapies are available?

• How is it determined whether a patient is a candidate for targeted therapy?

• What are the limitations of targeted cancer therapies?

• What are the side effects of targeted cancer therapies?

• What targeted therapies have been approved for specific types of cancer?

• Where can I find information about clinical trials of targeted therapies?

What are targeted cancer therapies?

Targeted cancer therapies are drugs or other substances that block the growth and spread of cancer by interfering with specific molecules ("molecular targets") that are involved in the growth, progression, and spread of cancer. Targeted cancer therapies are sometimes called "molecularly targeted drugs," "molecularly targeted therapies," "precision medicines," or similar names.

Targeted therapies differ from standard chemotherapy in several ways:

•Targeted therapies act on specific molecular targets that are associated with cancer, whereas most standard chemotherapies act on all rapidly dividing normal and cancerous cells.

•Targeted therapies are deliberately chosen or designed to interact with their target, whereas many standard chemotherapies were identified because they kill cells.

•Targeted therapies are often cytostatic (that is, they block tumor cell proliferation), whereas standard chemotherapy agents are cytotoxic (that is, they kill tumor cells).

Targeted therapies are currently the focus of much anticancer drug development. They are a cornerstone of precision medicine, a form of medicine that uses information about a person’s genes and proteins to prevent, diagnose, and treat disease.

Many targeted cancer therapies have been approved by the Food and Drug Administration (FDA) to treat specific types of cancer. Others are being studied in clinical trials (research studies with people), and many more are in preclinical testing (research studies with animals).

How are targets for targeted cancer therapies identified?

The development of targeted therapies requires the identification of good targets—that is, targets that play a key role in cancer cell growth and survival. (It is for this reason that targeted therapies are sometimes referred to as the product of "rational" drug design.)

One approach to identify potential targets is to compare the amounts of individual proteins in cancer cells with those in normal cells. Proteins that are present in cancer cells but not normal cells or that are more abundant in cancer cells would be potential targets, especially if they are known to be involved in cell growth or survival. An example of such a differentially expressed target is the human epidermal growth factor receptor 2 protein (HER-2). HER-2 is expressed at high levels on the surface of some cancer cells. Several targeted therapies are directed against HER-2, including trastuzumab (Herceptin®), which is approved to treat certain breast and stomach cancers that overexpress HER-2.

Another approach to identify potential targets is to determine whether cancer cells produce mutant (altered) proteins that drive cancer progression. For example, the cell growth signaling protein BRAF is present in an altered form (known as BRAF V600E) in many melanomas. Vemurafenib (Zelboraf®) targets this mutant form of the BRAF protein and is approved to treat patients with inoperable or metastatic melanoma that contains this altered BRAF protein.

Researchers also look for abnormalities in chromosomes that are present in cancer cells but not in normal cells. Sometimes these chromosome abnormalities result in the creation of a fusion gene (a gene that incorporates parts of two different genes) whose product, called a fusion protein, may drive cancer development. Such fusion proteins are potential targets for targeted cancer therapies. For example, imatinib mesylate (Gleevec®) targets the BCR-ABL fusion protein, which is made from pieces of two genes that get joined together in some leukemia cells and promotes the growth of leukemic cells.

How are targeted therapies developed?

Once a candidate target has been identified, the next step is to develop a therapy that affects the target in a way that interferes with its ability to promote cancer cell growth or survival. For example, a targeted therapy could reduce the activity of the target or prevent it from binding to a receptor that it normally activates, among other possible mechanisms.

Most targeted therapies are either small molecules or monoclonal antibodies. Small-molecule compounds are typically developed for targets that are located inside the cell because such agents are able to enter cells relatively easily. Monoclonal antibodies are relatively large and generally cannot enter cells, so they are used only for targets that are outside cells or on the cell surface.

Candidate small molecules are usually identified in what are known as "high-throughput screens," in which the effects of thousands of test compounds on a specific target protein are examined. Compounds that affect the target (sometimes called "lead compounds") are then chemically modified to produce numerous closely related versions of the lead compound. These related compounds are then tested to determine which are most effective and have the fewest effects on nontarget molecules.

Monoclonal antibodies are developed by injecting animals (usually mice) with purified target proteins, causing the animals to make many different types of antibodies against the target. These antibodies are then tested to find the ones that bind best to the target without binding to nontarget proteins.

Before monoclonal antibodies are used in humans, they are "humanized" by replacing as much of the mouse antibody molecule as possible with corresponding portions of human antibodies. Humanizing is necessary to prevent the human immune system from recognizing the monoclonal antibody as "foreign" and destroying it before it has a chance to bind to its target protein. Humanization is not an issue for small-molecule compounds because they are not typically recognized by the body as foreign.

What types of targeted therapies are available?

Many different targeted therapies have been approved for use in cancer treatment. These therapies include hormone therapies, signal transduction inhibitors, gene expression modulators, apoptosis inducers, angiogenesis inhibitors, immunotherapies, and toxin delivery molecules.

•Hormone therapies slow or stop the growth of hormone-sensitive tumors, which require certain hormones to grow. Hormone therapies act by preventing the body from producing the hormones or by interfering with the action of the hormones. Hormone therapies have been approved for both breast cancer and prostate cancer.

•Signal transduction inhibitors block the activities of molecules that participate in signal transduction, the process by which a cell responds to signals from its environment. During this process, once a cell has received a specific signal, the signal is relayed within the cell through a series of biochemical reactions that ultimately produce the appropriate response(s). In some cancers, the malignant cells are stimulated to divide continuously without being prompted to do so by external growth factors. Signal transduction inhibitors interfere with this inappropriate signaling.

•Gene expression modulators modify the function of proteins that play a role in controlling gene expression.

•Apoptosis inducers cause cancer cells to undergo a process of controlled cell death called apoptosis. Apoptosis is one method the body uses to get rid of unneeded or abnormal cells, but cancer cells have strategies to avoid apoptosis. Apoptosis inducers can get around these strategies to cause the death of cancer cells.

•Angiogenesis inhibitors block the growth of new blood vessels to tumors (a process called tumor angiogenesis). A blood supply is necessary for tumors to grow beyond a certain size because blood provides the oxygen and nutrients that tumors need for continued growth. Treatments that interfere with angiogenesis may block tumor growth. Some targeted therapies that inhibit angiogenesis interfere with the action of vascular endothelial growth factor (VEGF), a substance that stimulates new blood vessel formation. Other angiogenesis inhibitors target other molecules that stimulate new blood vessel growth.

•Immunotherapies trigger the immune system to destroy cancer cells. Some immunotherapies are monoclonal antibodies that recognize specific molecules on the surface of cancer cells. Binding of the monoclonal antibody to the target molecule results in the immune destruction of cells that express that target molecule. Other monoclonal antibodies bind to certain immune cells to help these cells better kill cancer cells.

•Monoclonal antibodies that deliver toxic molecules can cause the death of cancer cells specifically. Once the antibody has bound to its target cell, the toxic molecule that is linked to the antibody—such as a radioactive substance or a poisonous chemical—is taken up by the cell, ultimately killing that cell. The toxin will not affect cells that lack the target for the antibody—i.e., the vast majority of cells in the body.

Cancer vaccines and gene therapy are sometimes considered targeted therapies because they interfere with the growth of specific cancer cells. Information about cancer vaccines can be found in NCI's Cancer Treatment Vaccines page.

How is it determined whether a patient is a candidate for targeted therapy?

For some types of cancer, most patients with that cancer will have an appropriate target for a particular targeted therapy and, thus, will be candidates to be treated with that therapy. CML is an example: most patients have the BCR-ABL fusion gene. For other cancer types, however, a patient’s tumor tissue must be tested to determine whether or not an appropriate target is present. The use of a targeted therapy may be restricted to patients whose tumor has a specific gene mutation that codes for the target; patients who do not have the mutation would not be candidates because the therapy would have nothing to target.

Sometimes, a patient is a candidate for a targeted therapy only if he or she meets specific criteria (for example, their cancer did not respond to other therapies, has spread, or is inoperable). These criteria are set by the FDA when it approves a specific targeted therapy.

What are the limitations of targeted cancer therapies?

Targeted therapies do have some limitations. One is that cancer cells can become resistant to them. Resistance can occur in two ways: the target itself changes through mutation so that the targeted therapy no longer interacts well with it, and/or the tumor finds a new pathway to achieve tumor growth that does not depend on the target.

For this reason, targeted therapies may work best in combination. For example, a recent study found that using two therapies that target different parts of the cell signaling pathway that is altered in melanoma by the BRAF V600E mutation slowed the development of resistance and disease progression to a greater extent than using just one targeted therapy (1).

Another approach is to use a targeted therapy in combination with one or more traditional chemotherapy drugs. For example, the targeted therapy trastuzumab (Herceptin®) has been used in combination with docetaxel, a traditional chemotherapy drug, to treat women with metastatic breast cancer that overexpresses the protein HER2/neu.

Another limitation of targeted therapy at present is that drugs for some identified targets are difficult to develop because of the target’s structure and/or the way its function is regulated in the cell. One example is Ras, a signaling protein that is mutated in as many as one-quarter of all cancers (and in the majority of certain cancer types, such as pancreatic cancer). To date, it has not been possible to develop inhibitors of Ras signaling with existing drug development technologies. However, promising new approaches are offering hope that this limitation can soon be overcome.

What are the side effects of targeted cancer therapies?

Scientists had expected that targeted cancer therapies would be less toxic than traditional chemotherapy drugs because cancer cells are more dependent on the targets than are normal cells. However, targeted cancer therapies can have substantial side effects.

The most common side effects seen with targeted therapies are diarrhea and liver problems, such as hepatitis and elevated liver enzymes. Other side effects seen with targeted therapies include:

•Skin problems (acneiform rash, dry skin, nail changes, hair depigmentation)

•Problems with blood clotting and wound healing

•High blood pressure

•Gastrointestinal perforation (a rare side effect of some targeted therapies)

Certain side effects of some targeted therapies have been linked to better patient outcomes. For example, patients who develop acneiform rash (skin eruptions that resemble acne) while being treated with the signal transduction inhibitors erlotinib (Tarceva®) or gefitinib (Iressa®), both of which target the epidermal growth factor receptor, have tended to respond better to these drugs than patients who do not develop the rash (2). Similarly, patients who develop high blood pressure while being treated with the angiogenesis inhibitor bevacizumab generally have had better outcomes (3).

The few targeted therapies that are approved for use in children can have different side effects in children than in adults, including immunosuppression and impaired sperm production (4).

What targeted therapies have been approved for specific types of cancer?

The FDA has approved targeted therapies for the treatment of some patients with the following types of cancer (some targeted therapies have been approved to treat more than one type of cancer):

Bladder cancer: Atezolizumab (Tecentriq®), nivolumab (Opdivo®), durvalumab (Imfinzi™), avelumab (Bavencio®), pembrolizumab (Keytruda®), erdafitinib (Balversa™), enfortumab vedotin-ejfv (Padcev™)

Brain cancer: Bevacizumab (Avastin®), everolimus (Afinitor®)

Breast cancer: Everolimus (Afinitor®), tamoxifen (Nolvadex), toremifene (Fareston®), Trastuzumab (Herceptin®), fulvestrant (Faslodex®), anastrozole (Arimidex®), exemestane (Aromasin®), lapatinib (Tykerb®), letrozole (Femara®), pertuzumab (Perjeta®), ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®), palbociclib (Ibrance®), ribociclib (Kisqali®), neratinib maleate (Nerlynx™), abemaciclib (Verzenio™), olaparib (Lynparza™), talazoparib tosylate (Talzenna®), atezolizumab (Tecentriq®), alpelisib (Piqray®), fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu®), tucatinib (Tukysa™), sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy™), pertuzumab, trastuzumab, and hyaluronidase-zzxf (Phesgo™)

Cervical cancer: Bevacizumab (Avastin®), pembrolizumab (Keytruda®)

Colorectal cancer: Cetuximab (Erbitux®), panitumumab (Vectibix®), bevacizumab (Avastin®), ziv-aflibercept (Zaltrap®), regorafenib (Stivarga®), ramucirumab (Cyramza®), nivolumab (Opdivo®), ipilimumab (Yervoy®), encorafenib (Braftovi™)

Dermatofibrosarcoma protuberans: Imatinib mesylate (Gleevec®)

Endocrine/neuroendocrine tumors: Lanreotide acetate (Somatuline® Depot), avelumab (Bavencio®), lutetium Lu 177-dotatate (Lutathera®), iobenguane I 131 (Azedra®)

Endometrial cancer: Pembrolizumab (Keytruda®), lenvatinib mesylate (Lenvima®)

Esophageal cancer: Trastuzumab (Herceptin®), ramucirumab (Cyramza®), pembrolizumab (Keytruda®), nivolumab (Opdivo®)

Head and neck cancer: Cetuximab (Erbitux®), pembrolizumab (Keytruda®), nivolumab (Opdivo®)

Gastrointestinal stromal tumor: Imatinib mesylate (Gleevec®), sunitinib (Sutent®), regorafenib (Stivarga®), avapritinib (Ayvakit™), ripretinib (Qinlock™)

Giant cell tumor: Denosumab (Xgeva®), pexidartinib hydrochloride (Turalio®)

Kidney cancer: Bevacizumab (Avastin®), sorafenib (Nexavar®), sunitinib (Sutent®), pazopanib (Votrient®), temsirolimus (Torisel®), everolimus (Afinitor®), axitinib (Inlyta®), nivolumab (Opdivo®), cabozantinib (Cabometyx™), lenvatinib mesylate (Lenvima®), ipilimumab (Yervoy®), pembrolizumab (Keytruda®), avelumab (Bavencio®)

Leukemia: Tretinoin (Vesanoid®), imatinib mesylate (Gleevec®), dasatinib (Sprycel®), nilotinib (Tasigna®), bosutinib (Bosulif®), rituximab (Rituxan®), alemtuzumab (Campath®), ofatumumab (Arzerra®), obinutuzumab (Gazyva®), ibrutinib (Imbruvica®), idelalisib (Zydelig®), blinatumomab (Blincyto®), venetoclax (Venclexta™), ponatinib hydrochloride (Iclusig®), midostaurin (Rydapt®), enasidenib mesylate (Idhifa®), inotuzumab ozogamicin (Besponsa®), tisagenlecleucel (Kymriah®), gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg™), rituximab and hyaluronidase human (Rituxan Hycela™), ivosidenib (Tibsovo®), duvelisib (Copiktra™), moxetumomab pasudotox-tdfk (Lumoxiti™), glasdegib maleate (Daurismo™), gilteritinib (Xospata®), tagraxofusp-erzs (Elzonris™), acalabrutinib (Calquence®)

Liver and bile duct cancer: Sorafenib (Nexavar®), regorafenib (Stivarga®), nivolumab (Opdivo®), lenvatinib mesylate (Lenvima®), pembrolizumab (Keytruda®), cabozantinib (Cabometyx™), ramucirumab (Cyramza®), ipilimumab (Yervoy®), pemigatinib (Pemazyre™), atezolizumab (Tecentriq®), bevacizumab (Avastin®)

Lung cancer: Bevacizumab (Avastin®), crizotinib (Xalkori®), erlotinib (Tarceva®), gefitinib (Iressa®), afatinib dimaleate (Gilotrif®), ceritinib (LDK378/Zykadia™), ramucirumab (Cyramza®), nivolumab (Opdivo®), pembrolizumab (Keytruda®), osimertinib (Tagrisso™), necitumumab (Portrazza™), alectinib (Alecensa®), atezolizumab (Tecentriq®), brigatinib (Alunbrig™), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®), durvalumab (Imfinzi™), dacomitinib (Vizimpro®), lorlatinib (Lorbrena®), entrectinib (Rozlytrek™), capmatinib hydrochloride (Tabrecta™), ipilimumab (Yervoy®), selpercatinib (Retevmo™)

Lymphoma: Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), denileukin diftitox (Ontak®), brentuximab vedotin (Adcetris®), rituximab (Rituxan®), vorinostat (Zolinza®), romidepsin (Istodax®), bexarotene (Targretin®), bortezomib (Velcade®), pralatrexate (Folotyn®), ibrutinib (Imbruvica®), siltuximab (Sylvant®), idelalisib (Zydelig®), belinostat (Beleodaq®), obinutuzumab (Gazyva®), nivolumab (Opdivo®), pembrolizumab (Keytruda®), rituximab and hyaluronidase human (Rituxan Hycela™), copanlisib hydrochloride (Aliqopa™), axicabtagene ciloleucel (Yescarta™), acalabrutinib (Calquence®), tisagenlecleucel (Kymriah®), venetoclax (Venclexta™), mogamulizumab-kpkc (Poteligeo®), duvelisib (Copiktra™), polatuzumab vedotin-piiq (Polivy™), zanubrutinib (Brukinsa™), tazemetostat hydrobromide (Tazverik™), selinexor (Xpovio™)

Microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient solid tumors: Pembrolizumab (Keytruda®)

Multiple myeloma: Bortezomib (Velcade®), carfilzomib (Kyprolis®), panobinostat (Farydak®), daratumumab (Darzalex™), ixazomib citrate (Ninlaro®), elotuzumab (Empliciti™), selinexor (Xpovio™), isatuximab-irfc (Sarclisa®), daratumumab and hyaluronidase-fihj (Darzalex Faspro™)

Myelodysplastic/myeloproliferative disorders: Imatinib mesylate (Gleevec®), ruxolitinib phosphate (Jakafi®), fedratinib hydrochloride (Inrebic®)

Neuroblastoma: Dinutuximab (Unituxin™)

Ovarian epithelial/fallopian tube/primary peritoneal cancers: Bevacizumab (Avastin®), olaparib (Lynparza™), rucaparib camsylate (Rubraca™), niraparib tosylate monohydrate (Zejula™)

Pancreatic cancer: Erlotinib (Tarceva®), everolimus (Afinitor®), sunitinib (Sutent®), olaparib (Lynparza™)

Plexiform neurofibroma: Selumetinib sulfate (Koselugo™)

Prostate cancer: Cabazitaxel (Jevtana®), enzalutamide (Xtandi®), abiraterone acetate (Zytiga®), radium 223 dichloride (Xofigo®), apalutamide (Erleada™), darolutamide (Nubeqa®), rucaparib camsylate (Rubraca™), olaparib (Lynparza™)

Skin cancer: Vismodegib (Erivedge®), sonidegib (Odomzo®), ipilimumab (Yervoy®), vemurafenib (Zelboraf®), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®), pembrolizumab (Keytruda®), nivolumab (Opdivo®), cobimetinib (Cotellic™), alitretinoin (Panretin®), avelumab (Bavencio®), encorafenib (Braftovi™), binimetinib (Mektovi®), cemiplimab-rwlc (Libtayo®)

Soft tissue sarcoma: Pazopanib (Votrient®), alitretinoin (Panretin®), tazemetostat hydrobromide (Tazverik™)

Solid tumors that are tumor mutational burden-high (TMB-H): Pembrolizumab (Keytruda®)

Solid tumors with an NTRK gene fusion: Larotrectinib sulfate (Vitrakvi®), entrectinib (Rozlytrek™)

Stomach (gastric) cancer: Pembrolizumab (Keytruda®), trastuzumab (Herceptin®), ramucirumab (Cyramza®)

Systemic mastocytosis: Imatinib mesylate (Gleevec®), midostaurin (Rydapt®)

Thyroid cancer: Cabozantinib (Cometriq®), vandetanib (Caprelsa®), sorafenib (Nexavar®), lenvatinib mesylate (Lenvima®), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®), selpercatinib (Retevmo™)

Selected References

1. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. New England Journal of Medicine 2012; 367(18):1694-1703.

[PubMed Abstract]

2. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Lonati V, Barni S. Relationship between skin rash and outcome in non-small-cell lung cancer patients treated with anti-EGFR tyrosine kinase inhibitors: A literature-based meta-analysis of 24 trials. Lung Cancer 2012; 78(1):8-15.

[PubMed Abstract]

3. Cai J, Ma H, Huang F, et al. Correlation of bevacizumab-induced hypertension and outcomes of metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a systematic review and meta-analysis. World Journal of Surgical Oncology 2013; 11:306.

[PubMed Abstract]

4. Gore L, DeGregori J, Porter CC. Targeting developmental pathways in children with cancer: what price success? Lancet Oncology 2013; 4(2):e70-78.

[PubMed Abstract]