CAR T 세포요법이 맨틀 세포 림프종에 주효, FDA 승인

7월 24일, 식품의약품안전청은 효과적인 치료가 어려운 것으로 판명된 성장이 빠른 혈액 암인 맨틀 세포 림프종 환자들에 대한 면역 치료를 승인했다.

새로운 치료제인 브렉수카바젠 오토루셀(상표명 : 테카투스)이라 불리는 CAR T세포 치료법은 다른 치료에 반응하지 않거나 재발한 맨틀세포 림프종 환자를 대상으로 승인됐다.

맨틀세포 림프종은 백혈구의 한 종류인 B세포에서 발생한다. 맨틀세포 림프종을 앓고 있는 대부분의 사람들은 이미 퍼져버린 공격적인 형태의 상태로 이 진단을 받는다.

FDA의 승인은 ZUMA-2라고 불리는 임상시험에 근거한 것으로, 최대 5번의 사전 치료를 받은 맨틀 세포 림프종 환자 60명을 대상으로 브렉수카바젠을 검사한 것이다.

시험에서는 브렉수카바젠 한 번 주입에 87%의 환자가 응답했으며 62%의 환자가 완전한 반응을 보여 적어도 일시적으로는 더 이상 병의 징후가 보이지 않는다는 것을 의미했다.

모든 환자들은 이전에 일부 암의 성장과 생존에 관여하는 단백질인 BTK의 활동을 차단하는 약으로 치료를 받은 적이 있다.

임상시험을 주도한 텍사스대 MD 앤더슨 암센터의 마이클 왕 박사는 "이번 연구는 CAR T세포 치료법이 다른 이용 가능한 치료법에 대한 맨틀세포 림프종의 저항을 극복할 수 있는 잠재력을 갖고 있다는 것을 보여줬다"고 말했다.

다른 CAR T-세포 치료법과 마찬가지로 이 약물은 일부 환자에게 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용을 일으킬 수 있다. 고열과 독감 같은 증상으로 이어질 수 있는 사이토카인 방출 증후군과 함께 환자가 혼수상태에 빠질 수 있는 신경학적 효과도 있다.

왕 박사는 "시험에 참가한 60명의 환자 중 3명이 치료 관련 부작용의 결과로 사망했다"고 말했다. 왕 박사는 CAR T세포 요법이 없었다면 연구에 참여한 모든 환자들이 1년도 안 돼 맨틀세포 림프종으로 사망할 것으로 예상되었을 것이다.

국립암연구소 암 연구센터에서 림프종을 연구하고 임상시험에 참여하지 않은 마크 로셰프스키 의학부 교수는 "이 치료법은 재발과 치료 저항성 맨틀세포 림프종의 치료를 위한 주요한 진전이며, 이 병을 앓고 있는 모든 환자들에게 치료를 고려해야 한다."고 말했다.

로셰프스키 박사는 "이번 승인은 BTK 억제제에 내성이 있는 암 환자들을 돌보는 데 매우 중요하다"고 말했다. "일반적으로 이러한 환자들은 예후가 좋지 않으며, 어떤 환자들은 BTK 억제제를 사용한 직후에 매우 공격적인 형태의 질병이 발병하기도 한다."

맞춤형 암 치료법

브렉수카바젠은 맨틀 세포 림프종을 위한 첫 번째 FDA 승인 CAR T세포 치료법이다. 암에 대해 승인된 또 다른 CAR-T 세포 치료법은 급성 림프성 백혈병의 경우 티사젠레클루셀(상표명 : 킴리아)과 대형 B세포 림프종을 확산시키는 경우 악시캅투젠 실로루셀(상표명 : 에스카다)이다. 이 세 가지 약물은 모두 CD19로 알려진 암세포에 단백질을 표적으로 삼고 있다.

연구자들은 또한 많은 다른 암에 대한 가능한 치료법으로 CAR T-세포 치료법을 연구하고 있다. 비록 이러한 치료법의 가장 큰 성공은 혈액 암과 관련이 있지만 말이다. 이와 함께 국립암연구소는 여러 병원에서 시행 중인 임상시험용 CAR T세포 치료제 제조에 착수했다.

브렉수카바젠의 각 투여량은 바이러스와 종양을 공격하는 백혈구의 일종인 환자의 T세포를 사용하여 제조된다. 실험실에서 T세포는 사람의 암세포를 인지하고 죽이기 위해 유전적으로 변형된 세포들이 실험실에서 배양되어 그 수를 증가시키고 일회성 치료법으로 환자에게 주어진다.

지난 10년 동안 BTK 억제제인 아칼라브루티닙(상표명 : 칼퀜스)과 이브루티닙(상표명 : 임브루비카)을 포함한 몇 가지 신약이 맨틀세포 림프종에 대한 치료 선택지를 확대했다. 그러나 왕 박사에 따르면 더 효과적인 치료법이 오랫동안 필요했다고 한다.

맨틀세포 림프종 환자들을 대상으로 아카라브루티닙과 이브루티닙을 승인한 국제임상실험을 주도한 왕 박사는 "화학요법과 표적요법 등 기존 치료법이나 심지어 이 치료제의 조합으로도 이 병이 낫지 않아 CAR T세포 치료에 관심을 갖게 됐다"고 말했다.

맨틀세포 림프종을 앓고 있는 많은 환자들은 결국 이 병이 치명적이 될 때까지 반복적으로 완화와 재발의 주기를 경험한다고 그는 설명했다.

로셰프스키 박사는 "만틀세포 림프종은 B세포 림프종 중 역사적으로 가장 나쁜 예후 중 하나"라고 말했다. 왜냐하면 이 병은 매우 공격적일 수 있고 화학요법이 치료법을 제공하지 못하기 때문이다. "실질적으로 모든 환자들은 언젠가는 재발할 것으로 예상된다."

지금까지 맨틀세포 림프종 환자는 무한정 치료를 받아왔다"고 그는 말했다. 그는 "CAR T세포 치료는 무한정 치료를 필요로 하지 않으며 일부 환자를 잠재적으로 치료할 수도 있다"고 말했다.

ZUMA-2 시험의 결과

브렉수카바젠 제조업체인 Kite Pharma 사가 자금을 지원한 ZUMA-2 시험에서 참가자는 화학요법을 포함한 조건화 요법을 받았고, 그 후 CAR T-세포 요법을 한 번 주입했다. 12.3개월의 중간 추적 결과, 연구 대상 환자 60명 중 57%가 완쾌되었다.

왕 박사는 약물로 치료받은 환자들이 중위수 생존기간을 알아내기 위해서는 더 긴 추적관찰이 필요하다고 말했다.

"완전한 반응을 경험한 환자들 중 일부가 치료되었는지 여부는 아직 말할 수 없다. 그렇게 하는 데는 훨씬 더 오랜 시간이 걸릴 것이기 때문이다." 라고 로셰프스키 박사가 말했다. 일부 완치되거나 이로 인해 재발 타이밍만 늦출 가능성이 있다"고 말했다.

로셰프스키 박사는 어떤 환자가 표적 약물의 조합과 같은 다른 약물에 비해 CAR T-세포 치료제에 더 잘 반응할 가능성이 높은지를 더 잘 이해하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다고 지적했다.

그는 "이러한 문제들은 향후 연구와 함께 다뤄질 것으로 보이는 중요한 추가 질문들이다"라고 덧붙였다.

가장 흔한 부작용으로는 특정 백혈구가 정상보다 낮은 수치, 감염, 그리고 약해진 면역체계를 들 수 있었다. 왕 박사에 따르면 시험 중 한 명의 환자는 사이토카인 방출 증후군으로 사망했고, 두 명의 환자는 감염으로 인한 합병증으로 사망했다.

"이 치료는 사람들이 감염에 취약하도록 만들 수 있는데, 이것이 주요 관심사입니다,"라고 왕 박사는 말했다. "CAR T세포 치료는 환자들이 받기 아주 쉬운 치료법이었던 적이 없다."

캘리포니아 주 엘 세군도에 있는 ‘카이트 파마’ 사의 상업용 제조 시설은 모든 환자를 위한 브렉수카바젠을 제조할 것이라고 회사 측이 발표했다. ZUMA-2 시험에서는 백혈구 성분 채집술(백혈구를 혈액 샘플에서 분리하는 실험실 절차)에서 치료제 전달까지 중위수 15일이 걸렸다.

이 제조사는 환자가 매우 아프고 질병이 빠르게 진행될 수 있기 때문에 비교적 짧은 총 처리 시간이 진행성 맨틀세포 림프종을 치료하는데 매우 중요하다고 지적했다.

왕 박사는 국립보건원(NIH)의 포가티 국제 센터의 연구원이었으며, 경력 초기에 국립암연구소 조사관들과 함께 훈련을 받았다. 그는 "실험실에서 세포생물학과 분자생물학을 연구하는 이 연구가 현재 내가 하고 있는 맨틀세포 림프종에 대한 연구의 길을 열었다"고 말했다.

2020년 8월 24일 : 국립암연구소 제공

CAR T-Cell Therapy Approved by FDA for Mantle Cell Lymphoma

August 24, 2020, by NCI Staff

On July 24, the Food and Drug Administration (FDA) approved an immunotherapy for some patients with mantle cell lymphoma, a fast-growing cancer of the blood that has proven difficult to treat effectively.

The new treatment, a CAR T-cell therapy called brexucabtagene autoleucel (Tecartus), was approved for patients with mantle cell lymphoma that does not respond to other treatments or has recurred.

Mantle cell lymphoma arises in B cells, a type of white blood cell. Most people with mantle cell lymphoma are diagnosed with an aggressive form of the disease that has already spread.

FDA’s approval was based on a clinical trial, called ZUMA-2, that tested brexucabtagene in 60 patients with mantle cell lymphoma who had received up to five prior treatments.

In the trial, 87% of the patients responded to a single infusion of brexucabtagene, and 62% of the patients had a complete response, meaning that they no longer had signs of the disease, at least temporarily.

All the patients had previously been treated with a drug that blocks the activity of BTK, a protein involved in the growth and survival of some cancers.

“Our study showed that CAR T-cell therapy has the potential to overcome the resistance of mantle cell lymphoma to other available therapies,” said Michael Wang, M.D., of the University of Texas MD Anderson Cancer Center, who led the clinical trial.

Like other CAR T-cell therapies, the drug may cause serious and potentially life-threatening side effects in some patients. These include cytokine release syndrome, which can lead to a high fever and flu-like symptoms, as well as neurologic effects, which can cause a patient to enter a comatose state.

Three of the 60 patients in the trial died as a result of treatment-related side effects, said Dr. Wang. Without the CAR T-cell therapy, Dr. Wang continued, all the patients in the study would have been expected to die of mantle cell lymphoma in less than a year.

“This therapy is a major advance for the treatment of relapsed and treatment-resistant mantle cell lymphoma and should be considered in all patients with the disease,” said Mark Roschewski, M.D., who studies lymphomas at NCI’s Center for Cancer Research and was not involved in the clinical trial.

“The approval will be critical for the care of patients whose cancers are resistant to BTK inhibitors,” Dr. Roschewski continued. “In general, these patients have a poor prognosis, and some develop a very aggressive form of the disease immediately following the use of BTK inhibitors.”

A Customized Cancer Treatment

Brexucabtagene is the first FDA-approved CAR T-cell therapy for mantle cell lymphoma. The other approved CAR-T cell therapies for cancer are tisagenlecleucel (Kymriah) for acute lymphoblastic leukemia and axicabtagene ciloleucel (Yescarta) for diffuse large B-cell lymphoma. All three drugs target a protein on cancer cells known as CD19.

Researchers are also investigating CAR T-cell therapies as possible treatments for many other cancers, although to date the most success with these treatments has involved blood cancers. In addition, NCI has launched an initiative to manufacture CAR T-cell therapies for clinical trials being conducted at multiple hospitals.

Each dose of brexucabtagene is manufactured using a patient’s T cells, a type of white blood cell that attacks viruses and tumors. In the lab, the T cells are genetically modified to recognize and kill the person’s cancer cells; the modified cells are then grown in the laboratory to increase their numbers and given to the patient as a one-time therapy.

Over the past decade, several new drugs, including the BTK inhibitors acalabrutinib (Calquence) and ibrutinib (Imbruvica), have expanded treatment options for mantle cell lymphoma. But more-effective treatments have long been needed, according to Dr. Wang.

“I became interested in CAR T-cell therapy because this disease is not cured by existing therapies, such as chemotherapy and targeted therapies, or even by combinations of these agents,” said Dr. Wang, who led the international clinical trials that resulted in the approvals of acalabrutinib and ibrutinib for patients with mantle cell lymphoma.

Many patients with mantle cell lymphoma experience repeated cycles of remission and relapse until the disease eventually becomes fatal, he explained.

“Mantle cell lymphoma has historically had one of the worst prognoses of any B-cell lymphoma, because the disease can be very aggressive and chemotherapy does not provide a cure,” said Dr. Roschewski. “Virtually all patients are expected to relapse at some point.”

Until now, patients with mantle cell lymphoma have received treatment indefinitely, he continued. “CAR T-cell therapy does not require treatment indefinitely, and it may potentially cure some patients,” he said.

Results from the ZUMA-2 Trial

In the ZUMA-2 trial—which was funded by Kite Pharma, the manufacturer of brexucabtagene—participants received a conditioning regimen that included chemotherapy followed by a single infusion of the CAR T-cell therapy. At a median follow-up of 12.3 months, 57% of the 60 patients in the study were in remission.

Longer follow-up is needed to determine the median amount of time patients treated with the drug survive, noted Dr. Wang.

“We cannot say yet whether some of these patients who experienced complete responses are cured—as that will take much longer follow-up,” said Dr. Roschewski. “It is possible that some are cured, or it is possible that this will only delay the timing of relapse.”

More research is also needed to better understand which patients are more likely to respond to CAR T-cell therapy versus other agents, such as combinations of targeted drugs, Dr. Roschewski noted.

He added: “These are important additional questions that will likely be addressed with future studies.”

The most common side effects included lower-than-normal levels of certain white blood cells, infections, and a weakened immune system. One patient in the trial died of cytokine release syndrome, and two patients died of complications from infections, according to Dr. Wang.

“The treatment can make people prone to infections, which are a major concern,” said Dr. Wang. “CAR T-cell therapy has never been a very easy therapy for patients to receive.”

Kite’s commercial manufacturing facility in El Segundo, California, will manufacture brexucabtagene for all patients, according to a statement from the company. In the ZUMA-2 trial, it took a median of 15 days from leukapheresis—a laboratory procedure in which white blood cells are separated from a blood sample—to the delivery of the therapy.

A relatively short turnaround time is critical for treating advanced mantle cell lymphoma, because patients are very ill and the disease may progress rapidly, the manufacturer noted.

Dr. Wang was a research fellow at the Fogarty International Center at NIH and trained with NCI investigators early in his career. “That work—studying cell biology and molecular biology in the laboratory—paved the way for the research on mantle cell lymphoma I am doing now,” he said.