심장마비, 암 더 쉽게 자라고 퍼지게 하는 면역 체계 변화 이끌어

심장마비나 뇌졸중과 같은 심혈관 질환은 유방암의 성장에 박차를 가하는 데 도움이 될 수 있다는 새로운 연구 결과가 나왔다.

유방암 치료를 받은 후 많은 생존자들은 심장이나 혈관(심혈관질환)에 영향을 주는 질병에 걸릴 위험이 더 높다. 이제, 새로운 연구에서 심장마비나 뇌졸중과 같은 심혈관 질환이 유방암을 더 빨리 자라게 할 수 있다는 것을 발견했다.

일부 유방암 치료는 심장에 영향을 미쳐 생존자들이 심혈관 질환에 걸릴 가능성이 더 높아진다. 운동량의 부족처럼 치료 중이나 치료 후 생활방식의 변화는 그러한 위험을 배가시킬 수 있다.

"그러나 아무도 이런 상호 연관성에 관한 질문을 하지 않았다. 만약 암 생존자들이 심혈관 질환을 앓고 있다면 암에 영향을 미칠까?"라고 뉴욕대학교 그로스만 의과대학의 캐스린 무어 박사는 말했다.

무어 박사와 그녀의 동료들이 발견한 답은 '그렇다'로 보인다. 이들의 분석에서 심혈관 질환을 앓은 유방암 생존자들은 암이 재발할 가능성이 더 높았다. 그들은 또한 유방암으로 사망할 가능성이 더 높았다.

쥐에 대한 연구에서, 연구원들은 심장마비가 암이 더 쉽게 자라고 퍼지게 하는 면역 체계의 변화를 이끈다는 것을 발견했다. 이 발견은 7월 13일 “네이처 메디컬”에 보고되었다.

이번 연구는 "암과 심혈관 건강이 어떻게 상호작용을 할 수 있는지에 대한 새로운 사고방식을 제시한다."고 이번 연구에 참여하지 않은 종양학자 수잔 덴트 박사가 말했다. 덴트 박사는 심장병과 암의 교차에 초점을 맞춘 듀크 대학의 심장-종양학 프로그램의 공동 책임자다.

"이번 연구 결과는 놀랍지만 유방암 생존자들이 심혈관 질환의 위험을 낮추기 위해 할 수 있는 일들이 있다"고 무어 박사는 강조했다. 그것은 운동과 건강한 식단 섭취, 콜레스테롤과 혈압 조절을 포함하고 있다고 그녀는 말했다.

이러한 전략은 심혈관 질환의 위험을 줄일 뿐만 아니라 암의 결과도 향상시킬 수 있다고 연구진은 썼다. 그 연구원 중 한 명은 운동이 심장마비 후 유방암이 다시 자라는 것을 막을 수 있는지 알아보기 위해 쥐를 연구하고 있다.

암 성장에 박차를 가하는 심장 질환

심혈관 질환이 암에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 과학자들은 먼저 유방암 여성에 대한 두 개의 오래된 연구 자료를 분석했다.

이 연구는 평균 12년 동안 1,700명 이상의 여성들을 추적했고, 그 기간 동안 일부 여성들은 심혈관 질환에 걸렸다. 연구팀은 유방암 진단을 받은 당시 심혈관 질환이 없었던 여성들을 대상으로 분석을 집중했다.

심장마비, 뇌졸중, 심부전, 관상동맥질환, 부정맥 등 특정 심혈관 질환과 사건을 일으킨 생존자들은 유방암이 재발할 위험이 59% 높았다. 이 여성들은 또한 심혈관 질환에 걸리지 않은 여성들보다 유방암으로 사망할 위험이 60% 더 높았다.

연구팀은 심혈관 질환이 다른 유형의 암 생존자들에게 유사한 결과와 연관되어 있는지를 알아내는 데 관심이 있다고 무어 박사는 지적했다.

연구원들은 또한 유방암에 걸린 쥐들을 연구했다. 어떤 쥐들에서는 심장 마비를 일으키도록 수술을 했다. 또 다른 쥐 집단에서는 심장마비를 일으키지 않고 수술을 했다('가짜' 수술)

유방암은 심장마비를 일으킨 쥐에서 더 빨리 자라고 퍼졌다. 수술 후 17일 만에 이 쥐들의 유방 종양은 위장 수술을 받은 쥐의 두 배나 컸다. 심장마비를 경험한 생쥐도 폐로 전이된 유방암이 두 배나 많았다. 과학자들은 유방암에 걸리도록 설계된 쥐뿐만 아니라 쥐 유방암 세포를 이식한 쥐에서도 이러한 효과를 관찰했다.

심장마비 후 면역세포의 변화

무어 박사 팀은 이전에 암을 연구한 적이 없다. 이들의 평소 초점은 동맥이 막혀 심장마비와 뇌졸중, 심장질환으로 이어질 수 있는 동맥(죽상경화증이라고도 한다)에 맞춰져 있다. 특히 동맥이 막혔을 때 면역체계가 증속 구동을 하는 이유를 연구한다.

막힌 동맥에 대한 면역체계의 과잉반응은 경색을 더욱 악화시킬 수 있다. 마찬가지로, 암에 대한 면역 반응은 때때로 암을 더 쉽게 성장시키고 퍼지게 할 수 있다. 아테롬성(죽 모양) 동맥경화와 암 모두에 있어서 면역체계의 역할 때문에, 연구원들은 면역체계의 변화가 왜 암이 심장마비 후에 더 빨리 자라는지를 설명할 수 있을 것이라고 추측했다.

과학자들은 유방종양 내 특정 유형의 면역세포의 수가 심장마비를 일으킨 생쥐와 그렇지 않은 생쥐 사이에 차이가 있다는 것을 발견했다.

예를 들어 심장마비를 일으킨 쥐의 종양에는 암과 싸우는 면역세포가 적었고 면역체계가 암을 공격하는 것을 막는 면역세포인 "억제인자" 면역세포가 더 많이 들어 있었다. 암에 대한 면역 반응을 줄임으로써 억제인자 면역 세포는 종양이 자라도록 도울 수 있다.

단핵세포라고 불리는 특정 억제인자 면역세포가 심장마비 후 암이 더 빨리 성장한 원인인 것으로 보인다고 연구진은 보고했다. 단핵세포가 부족한 생쥐에서는 심장마비 후 단핵세포가 있는 생쥐만큼 유방 종양이 자라지 않았다.

단핵세포에 대한 지속적인 영향

최근의 연구는 특정 질병과 질환이 면역세포에 지속적인 변화를 가져올 수 있다는 것을 보여주었다. 후생 유전적 변화라고 불리는 이러한 변화는 DNA 순서를 바꾸지 않고 유전자에 영향을 미친다.

연구팀은 심장마비를 일으킨 생쥐에서 단핵세포가 후생 유전적 변화를 광범위하게 보인다는 사실을 발견했다. 그 변화들은 세포의 활동을 암에 대한 투사로부터 면역 억제인자로 전환시켰다.

연구원들은 또한 후생유전학적 변화가 한 단계 더 일찍 단핵세포의 전구세포에서 일어날 수 있다는 증거를 발견했다. 골수에 저장되어 있는 이 세포들은 성숙한 단핵세포로 발달한다.

연구팀은 쥐가 심장마비나 가짜 심장마비 수술을 받은 지 20일 만에 골수를 채취했다. 그러고 나서 이것을 건강한 쥐에게 골수를 이식했다. 이식을 마치고 회복한 뒤 건강한 쥐에게 쥐 유방암세포를 이식했다. 3주 이상 지난 뒤 심장마비를 겪은 쥐로부터 골수를 이식받은 쥐에서 유방종양이 더 커졌다.

이 발견은 골수에 있는 전구체가 면역억제제로 재프로그래밍(개편)될 수 있다는 것을 암시한다고 무어 박사는 설명했다. 이식된 골수로부터 발달한 단핵세포가 종양의 성장을 가속화했을 가능성이 있다고 그녀는 덧붙였다.

그리고 이 실험이 몇 달 동안 지속되었기 때문에 심장마비로 인한 후생유전학적 변화가 비교적 오랫동안 지속된다는 것을 암시한다고 무어 박사는 말했다.

유방암 의사 및 환자들을 위한 메시지

이 연구는 유방암 생존자들과 그들의 의사들 모두가 심혈관 건강에 더 주의를 기울여야 할 필요성을 강조한다고 덴트 박사는 말했다.

유방암 진단을 받는 많은 여성들은 당뇨병과 비만, 고혈압 같은 심장질환의 위험을 높이는 다른 질병들도 가지고 있다.

여성들이 암 치료를 시작할 때 그러한 심혈관 위험 요인이 항상 통제되는 것은 아니라고 덴트 박사는 설명했다. "그 상태로 우리는 그들에게 암 치료를 해주는데, 이것이 심장질환의 위험을 가중시킬지도 모른다. 그들은 암 치료를 마치고 심혈관 질환 위험에는 거의 신경 쓰지 않고 다시 1차 진료의사에게 보내진다."고 그녀는 말했다.

"유방암 생존자들을 위해 의사들은 암 재발에 대한 감시를 받는 것과 같은 암의 측면에서 건강을 유지하는 방법을 강조할 뿐만 아니라 심장 건강의 중요성도 강조해야 한다."고 덴트 박사는 덧붙였다.

대부분의 책임은 암 전문 의사와 심장 전문 의사, 1차 진료 의사에게 있다고 그녀는 말했다. 그러나 환자들도 자신의 위험을 인지할 필요가 있다고 그녀는 덧붙였다.

"자신의 옹호자가 되어 줄 필요가 있습니다."

2020년 8월 17일 : 국립암연구소 제공

Having a Heart Attack May Make Breast Cancer Grow Faster

August 17, 2020, by NCI Staff

Cardiovascular events, like a heart attack or a stroke, may help spur the growth of breast cancers, results from a new study suggest.

After getting treated for breast cancer, many survivors are left with a higher risk of developing diseases that affect the heart or blood vessels (cardiovascular disease). Now, a new study has found that having a cardiovascular event, like a heart attack or stroke, may in turn make breast cancer grow faster.

Some breast cancer treatments can affect the heart, making survivors more likely to develop cardiovascular disease. Lifestyle changes during and after treatment, like exercising less, can make that risk even greater.

“But no one had asked the reciprocal question: If [breast cancer survivors] have a cardiovascular event, does it impact their cancer?” said the study’s leader, Kathryn Moore, Ph.D., of New York University's Grossman School of Medicine.

The answer, Dr. Moore and her colleagues found, appears to be yes. In their analysis, breast cancer survivors who had a cardiovascular event were more likely to have their cancer come back. They were also more likely to die from breast cancer.

In studies of mice, the researchers found that a heart attack leads to changes in the immune system that permit cancer to grow and spread more easily. The findings were reported July 13 in Nature Medicine.

This study presents a “new way of thinking about how cancer and cardiovascular health may interact,” said Susan Dent, M.D., an oncologist who wasn’t involved in the study. Dr. Dent is co-director of Duke University’s cardio-oncology program, which focuses on the intersection of heart disease and cancer.

Although the findings are alarming, there are things breast cancer survivors can do to lower their risk of cardiovascular disease, Dr. Moore emphasized. That includes exercising, eating a healthy diet, and controlling their cholesterol and blood pressure, she said.

These strategies may not only reduce the risk of cardiovascular disease but also improve cancer outcomes, the researchers wrote. One of the researchers is studying mice to see if exercise can prevent breast cancer from growing back after a heart attack.

Cardiac Events Spur Cancer Growth

To see how cardiovascular disease impacts cancer, the scientists first analyzed data from two older studies of women with breast cancer.

The studies tracked more than 1,700 women for an average of 12 years, during which time some developed cardiovascular disease. The team focused their analysis on those women who didn’t have cardiovascular disease at the time that they were diagnosed with breast cancer.

Survivors who developed specific cardiovascular diseases and events—namely heart attack, stroke, heart failure, coronary artery disease, or arrhythmia—had a 59% higher risk of breast cancer coming back (recurring), the researchers found. These women also had a 60% higher risk of dying from breast cancer than women who did not develop cardiovascular disease.

The team is interested in learning whether cardiovascular events are linked to similar outcomes for survivors of other types of cancer, Dr. Moore noted.

The researchers also studied mice with breast cancer. In some mice, they performed a surgical procedure to cause a heart attack. In another group of mice, they did the surgery without causing a heart attack (a “sham” surgery).

Breast cancer grew and spread faster in mice that had a heart attack. Seventeen days after surgery, breast tumors in these mice were twice as big as those in mice that had the sham surgery. Mice that experienced a heart attack also had twice as much breast cancer that had spread (metastasized) to the lungs. The scientists observed these effects in mice that were engineered to develop breast cancer as well as in mice that were implanted with mouse breast cancer cells.

Immune Cells Change After Heart Attack

Dr. Moore’s team had never studied cancer before. Their usual focus is on clogged arteries (also called atherosclerosis), which can lead to a heart attack, stroke, and heart disease. In particular, they study why the immune system goes into overdrive when arteries are clogged.

The immune system’s exaggerated response to clogged arteries can make the clogs even worse. Likewise, the immune response to cancer can sometimes make the cancer grow and spread more easily. Because of the immune system’s role in both atherosclerosis and cancer, the researchers suspected that changes in the immune system might explain why cancer grows faster after a heart attack.

The numbers of certain types of immune cells inside breast tumors differed between mice that had a heart attack and those that didn’t, the scientists found.

For instance, tumors of mice that had a heart attack contained fewer cancer-fighting immune cells and more “suppressor” immune cells—those that prevent the immune system from attacking cancer. By toning down the immune response against cancer, suppressor immune cells can help tumors grow.

Specific suppressor immune cells called monocytes appeared to be responsible for the faster cancer growth after a heart attack, the researchers reported. In mice that lacked monocytes, breast tumors didn’t grow as much after a heart attack as in mice that had monocytes.

A Lasting Impact on Monocytes

Recent studies have shown that certain diseases and conditions can lead to lasting changes in immune cells. These changes, called epigenetic alterations, affect genes without changing their DNA sequence.

In mice that had a heart attack, monocytes had widespread epigenetic changes, the team found. The changes shifted the cells’ activity from cancer fighters to immune suppressors.

The researchers also found evidence that the epigenetic changes might occur a step earlier, in monocyte precursor cells. These cells, which are stored in the bone marrow, develop into mature monocytes.

The team collected bone marrow from mice 20 days after they had either the heart attack or sham surgery. They then transplanted the bone marrow into healthy mice. After recovering from the transplant, the healthy mice were implanted with mouse breast cancer cells. More than three weeks later, breast tumors were larger in mice transplanted with bone marrow from mice that had suffered a heart attack.

This finding hints that precursors in the bone marrow may be reprogrammed to be immune suppressors, Dr. Moore explained. It’s possible that monocytes that developed from the transplanted bone marrow accelerated tumor growth, she added.

And because the experiment spanned several months, it also suggests that the epigenetic changes caused by a heart attack last for a relatively long time, Dr. Moore said.

A Message for Breast Cancer Doctors and Patients

This study highlights the need for both breast cancer survivors and their doctors to pay more attention to cardiovascular health, Dr. Dent said.

Many women who are diagnosed with breast cancer also have other diseases that raise the risk of cardiovascular disease, namely diabetes, obesity, and high blood pressure.

Those cardiovascular risk factors are not always under control when women start cancer treatment, Dr. Dent explained. “Then we give them cancer therapy, which may add to that risk. They finish their cancer therapy, and then they are sent back to their primary care doctor with little attention to their cardiovascular risks,” she said.

For breast cancer survivors, doctors should not only highlight ways to stay healthy in terms of their cancer—such as getting monitored for cancer recurrence—but also stress the importance of being heart healthy, Dr. Dent added.

Most of that responsibility rests with cancer doctors (oncologists), heart doctors (cardiologists), and primary care doctors, she said. But patients need to be aware of their risks too, she added.

“You need to be your own advocate as well.”