희귀 자궁내막암 여성의 생존율을 높일 수 있는 트라스투주맙

소규모 임상시험의 최신 결과에 따르면 공격적인 형태의 자궁내막 암에 걸린 일부 여성들은 유방암 치료에 흔히 사용되는 약으로 치료를 받으면 더 오래 살 수도 있다.

시험에 참가한 여성들은 자궁 밖으로 퍼졌거나 이전 치료 후 재발한 자궁 장액 암(USC)이 있었고 암세포의 성장을 촉진할 수 있는 단백질인 HER2가 높은 수치를 보였다. 트라스투주맙(상표명 : 허셉틴)은 암세포의 표면에서 HER2와 결합하여 종양이 자라는 것을 막는다. 이 약은 1998년부터 HER2 수치가 높은 유방암 치료에 사용되어 왔다.

"이번 실험의 결과는 의사와 환자들에게 자궁내막 암에서 HER2의 중요성에 대해 경각심을 일깨워 주어야 합니다,"라고 국립암연구소의 암 치료 및 진단 부서의 산부인과 암 주임인 엘리스 콘 박사는 말했다.

최신 수정된 생존 결과는 “임상 암 연구” 지에 6월 29일에 발표되었다. 이 시험은 예일대와 트라스투주맙 제조사인 제넨텍이 후원했다.

증가 추세를 보이는 한 가지 암

자궁내막암은 미국에서 가장 흔한 산부인과 암으로 2020년에 65,620명이 새로 발병할 것으로 추정된다. 그리고 자궁내막암의 발병률은 최근 20년 동안 두 배로 증가하는 등 증가 추세를 보이고 있다.

자궁내막 유사 내막암이라고 불리는 이 질환의 가장 흔한 유형은 대개 초기에 진단이 가능하며 자궁을 제거하는 자궁절제술이라는 수술로 치료할 수 있는 경우가 많으며, 때로는 방사선 치료가 뒤따른다.

자궁장액암은 공격적인 자궁내막암의 일종이다. 자궁내막암 환자의 10%~15%에 불과하지만 이 질환으로 인한 사망자의 약 40%는 자궁장액 암 환자이다. 더 흔한 자궁내막 유사 자궁내막 암과는 달리 자궁장액 암은 더 진행된 후에 진단을 받는 경향이 있다.

이 연구의 수석 연구원인 알레산드로 산틴 예일 암센터의 산부인과 및 생식계 교수는 "이러한 종양들은 발견 시점에 이미 림프절이나 신체의 다른 부분으로 이미 퍼졌다"고 말했다. 그렇기 때문에 자궁 장액 암을 치료하기 위해서는 수술 외에도 자궁 밖의 질병의 확산을 효과적으로 조절할 수 있는 전신적 치료가 필요하다고 그는 설명했다.

자궁 장액 암에 걸린 여성의 약 3분의 1은 그들의 종양 세포가 HER2를 과잉 생산하는데, 이것은 자궁내막암에 걸린 여성들에게 좋지 않은 예후를 나타내는 것으로 나타났다. 또한, 자궁내막암을 앓고 있는 흑인 여성이 백인 여성보다 자궁 장액 암 진단을 받을 가능성이 더 높다. 산틴 박사가 이끄는 연구결과에 따르면 자궁 장액 암을 앓고 있는 흑인 여성이 다른 인종/민족 여성보다 HER2 양성 종양을 가지고 있을 가능성이 더 높다고 한다. 이 최근의 임상실험에서 치료받은 여성의 약 3분의 1은 흑인이었다.

시험의 결과는 효험이 있을 가능성을 시사한다

이번 임상시험에는 자궁 밖으로 퍼졌거나 치료 후 재발한 HER2 양성 자궁장액 암에 걸린 여성 58명이 자궁 절제 수술을 받았다. 그들은 화학요법 약품인 카보플라틴과 파클리탁셀 또는 같은 치료제와 트라스투주맙으로 표준 치료를 받을 수 있는 기회를 얻었다.

이 연구의 주요 목표는 여성들이 암이 다시 자라기 시작하기 전 치료 기간과 치료 후 얼마나 오래 살았는지를 알아내는 것이었다(무 진행 생존). 무 진행 생존이 트라스투주맙 + 표준 항암치료를 받은 여성이 표준 항암치료만을 받은 여성(13개월 대비 8개월)보다 더 길었다. 트라스투즈맵을 받은 여성도 항암치료를 받은 여성보다 전반적으로 더 오래 살았다(29.6개월 대 24.4개월).

연구에 참여한 거의 모든 여성들이 부작용을 경험했지만, 그들 때문에 치료를 중단한 참가자는 없었다. 부작용의 종류는 두 치료군마다 크게 다르지 않았지만, 트라스투즈맵을 받은 여성은 고혈압을 경험할 가능성이 더 높았다.

연구진은 자궁을 넘어 전이된 암, 즉 사전 전신치료를 받지 않은 암이 전신치료를 받은 여성보다 트라스투즈맵을 첨가해 더 많은 이득을 본다는 점에 주목했다. 26개월의 추적 끝에 첫 전신치료로 트라스투즈맵과 항암치료를 받은 여성의 절반 이상이 아직 살아있었다. 초기 치료로 화학요법만 받은 여성들은 약 24.4개월을 살았다.

이전에 트라스투주맙 치료를 받았던 미 치료 여성의 경우 진행 없는 생존 기간이 17.7개월로 항암치료를 받은 여성만 9.3개월에 비해 길었다.

그는 "표준 항암 화학요법 요법에 HER2 표적항암제 트라스투주맙을 첨가하면 진행 없는 생존뿐만 아니라 전반적인 생존 측면에서도 큰 차이가 날 수 있다는 것을 처음으로 보여줄 수 있었다"고 말했다. 이 여성들은 훨씬 더 오래 산다."고 산틴 박사는 설명했다.

소규모 연구, 도발적인 연구 결과

이 연구는 2011년에 시작되어 HER2 양성 자궁 장액암 환자 100명의 여성을 등록시키기 위해 고안되었지만, 6년 동안 모집한 후에도 61명의 여성만이 등록했고, 연구는 새로운 참가자를 받아들이는 것을 중단했다. 등록한 여성 중 58명이 치료를 받았고 분석 과정에 포함됐다.

규모가 작고 예상 환자 수보다 적음에도 불구하고, 2018년에 발표된 이 연구의 초기 결과는 임상 실습 지침을 개발하는 암 센터의 독립적 네트워크인 국립 종합 암 네트워크를 주도하여 이러한 형태의 USC를 가진 여성들을 위한 치료 권장사항에 트라스투주맙의 사용을 포함시켰다.

산틴 박사는 "58명의 환자가 두 개의 치료 그룹으로 나뉘어 있음에도 불구하고 무진행 생존과 전반적인 생존 모두에서 차이를 볼 수 있었다"고 말했다. "이러한 결과는 HER2가 얼마나 강하게 이 암을 유발하는지 많은 것을 말해주는데, 이는 이 환자 모집단에서 트라스투주맙으로 치료하는 것이 차이를 만들 수 있다는 것을 의미한다."

"이번 연구가 환자들에게 유익함을 보여주긴 했지만, 이러한 결과는 더 규모가 큰 연구를 통해 확인할 필요가 있다"고 콘 박사는 말했다.

"이것은 정말 규모가 작은 연구였는데, 이전에 치료를 받지 않은 여성들과 재발한 자궁 장액 암 환자가 섞여 있었다."라고 콘 박사는 설명했다. "그러나 그러한 한계에도 불구하고, 그것은 긍정적이고, 주요 종말점이 아님에도 불구하고, 전반적인 생존의 효험은 확실히 도전적이었다."

2상 시험의 결과를 확인하기 위해 더 큰 규모의 3상 임상시험이 계획되고 있다.

HER2 검사가 핵심

산틴 박사와 콘 박사에 따르면 일부 학술 의료센터는 자궁내막암에서 HER2 수치의 높이를 검사한다고 한다. 그러나 지역사회 암센터와 개인 개업의에 의해 어느 정도까지 종양검사를 하는지는 알려져 있지 않다.

산틴 박사는 "우리는 예일대의 자궁장액 암의 HER2에 대한 실험실 검사를 치료 기준으로 생각한다."고 말했다.

콘 박사는 자궁 장액 암이 있는 여성의 분자 실험에 관한 한 개선의 여지가 있다고 생각한다. "이것은 전형적으로 일부 연구 기관에서 이루어지지만 광범위하게 이루어지지는 않았다고 생각한다."고 그녀는 말했다.

콘 박사는 자궁장액 암은 "발병 수는 적지만 HER2 수치가 높게 나타나는 심각한 자궁내막 암의 아종"이며, 이 연구의 예비 자료에서 자궁 장액 암(USC) 진단을 받은 모든 여성은 검사를 받아야 한다고 강력히 시사하고 있다고 말했다.

쿤 박사는 "유방암과 위암에서 HER2는 음성 예측의 바이오마커로, "종양에서 HER2 수치가 높은 환자들은 대개 더 나쁜 결과를 낳는다."고 말했다. "그러나 유방암과 위암에서는 이 암이 HER2 표적형 치료법으로 치료하면 환자의 수명을 향상시키는 효과를 얻을 수 있다는 긍정적인 예측 신호이기도 하다."

이 연구는 이러한 공격적인 자궁내막 암의 하위 유형에서도 동일한 것이 사실일 수 있음을 시사한다.

그녀는 "그래서 그것은 우리가 확인하고 싶은 중요한 진전이다"라고 말했다.

산틴 박사는 의사들은 자궁장액 암 진단을 위해 종양의 여러 단백질을 관찰하지만, 그 단백질들 중 어떤 것도 암의 치료법을 바꾸지 않는다고 설명했다.

"진단 작업에 HER2 검사를 추가하면 전반적인 생존을 연장할 수 있는 새로운 치료법을 열 수 있기 때문에 환자에게 큰 영향을 미칠 수 있다"고 그는 결론지었다.

2020년 8월 13일 : 국립암연구소 제공

Trastuzumab May Improve Survival in Women with Rare Endometrial Cancer

August 13, 2020, by NCI Staff

Some women with an aggressive type of endometrial cancer may live longer if they receive a drug that is commonly used to treat a form of breast cancer, according to updated results from a small clinical trial.

Women in the trial had uterine serous carcinoma (USC) that had either spread beyond the uterus or returned after previous treatment and had high levels of HER2, a protein that can fuel the growth of cancer cells. Trastuzumab (Herceptin) binds to HER2 on the surface of cancer cells and blocks it from making the tumor grow. The drug has been used to treat breast cancer with high HER2 levels since 1998.

“The results from this trial should alert doctors and patients to the importance of HER2 in endometrial cancer,” said Elise Kohn, M.D., gynecologic cancers lead for NCI’s Division of Cancer Treatment and Diagnosis.

The updated survival results were published June 29 in Clinical Cancer Research. The trial was sponsored by Yale University and Genentech, the maker of trastuzumab.

A Cancer Type on the Rise

Endometrial cancer is the most common gynecologic cancer in the United States, with an estimated 65,620 new cases in 2020. And the incidence of endometrial cancer has been on the rise, with the number of cases doubling over the last 20 years.

The most common type of the disease, called endometrioid endometrial carcinoma, is usually diagnosed at an early stage and can often be cured with an operation called a hysterectomy to remove the uterus, sometimes followed by radiation therapy.

Uterine serous carcinoma is an aggressive type of endometrial cancer. Although it accounts for only 10% to 15% of endometrial cancer cases, USC is responsible for about 40% of deaths from the disease. Unlike the more common endometroid endometrial carcinoma, USC tends to be diagnosed at a more advanced stage.

“When we detect these tumors, they have usually already spread, either to the lymph nodes or to other parts of the body,” said the study’s lead investigator Alessandro Santin, M.D., professor of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences at the Yale Cancer Center. That is why, to treat USC, you need a body-wide, or systemic, treatment, in addition to surgery, that can effectively control the spread of the disease outside of the uterus, he explained.

In about one-third of women with USC, their tumor cells overproduce HER2, which has been shown to indicate poor prognosis in women with endometrial cancer. In addition, Black women with endometrial cancer are more likely than White women to be diagnosed with UCS. Studies, including one led by Dr. Santin, have suggested that Black women with USC are more likely than women of other ethnicities/races to have HER2-positive tumors. About one-third of the women treated in this recent clinical trial were Black.

Trial Results Point to Potential Benefits

This clinical trial included 58 women with HER2-positive USC that had spread beyond the uterus or returned after treatment who had undergone a hysterectomy. They were assigned by chance to receive standard treatment with the chemotherapy drugs carboplatin and paclitaxel or the same treatment plus trastuzumab.

The primary goal of the study was to determine how long the women lived during and after treatment before their cancer started growing again (progression-free survival). This was longer for women who received trastuzumab plus standard chemotherapy than for women who received standard chemotherapy alone (13 months versus 8 months). Women who received trastuzumab also lived longer overall than women who received chemotherapy alone (29.6 months versus 24.4 months).

Almost all women in the study experienced side effects, but no participants stopped treatment because of them. The types of side effects did not differ significantly between the two treatment groups, however, women receiving trastuzumab were more likely to experience high blood pressure.

The researchers noted that women with advanced cancer—that is, cancer that had spread beyond the uterus—who had not received prior systemic therapy benefited more from the addition of trastuzumab than women whose cancer had returned following prior systemic treatment. After 26 months of follow-up, more than half of the women who received trastuzumab plus chemotherapy as their first systemic treatment were still alive. Those women who received only chemotherapy for their initial treatment lived about 24.4 months.

Progression-free survival was longer for previously untreated women receiving trastuzumab as well, 17.7 months compared with 9.3 months for women receiving chemotherapy alone.

“We have been able to show for the first time that adding the HER2-targeted agent trastuzumab to the standard chemotherapy regimen may make a huge difference, not only in terms of progression-free survival, but also in terms of overall survival. These women live significantly longer,” Dr. Santin explained.

Small Study, Provocative Findings

The study was launched in 2011 and was designed to enroll 100 women with HER2-positive USC. But after 6 years of recruitment, only 61 women had enrolled, and the study stopped accepting new participants. Of the women who had enrolled, 58 received treatment and were included in the analysis.

Despite its small size and lower than anticipated number of patients, the study’s initial results—published in 2018—led the National Comprehensive Cancer Network, an independent network of cancer centers that develops clinical practice guidelines, to include the use of trastuzumab in its treatment recommendations for women with this form of USC.

“Even with 58 patients divided into two [treatment groups], we were able to see a difference for both progression-free survival and overall survival,” Dr. Santin said. “These results tell a lot about how strongly HER2 drives this cancer, meaning treatment with trastuzumab in this patient population can make a difference.”

Although the study showed a benefit to patients, these results need to be confirmed by a larger study, said Dr. Kohn.

“This really was a small study, with a mixed population of women with [previously untreated] as well as recurrent [USC],” Dr. Kohn explained. “But within those confines, it was positive, and the benefit in overall survival, despite not being the primary endpoint, was certainly provocative.”

A larger phase 3 clinical trial is being planned to confirm the phase 2 results.

HER2 Testing Is Key

Some academic medical centers test for high HER2 levels in endometrial cancer, according to both Drs. Santin and Kohn, but the extent to which such tumor testing is done by community cancer centers and private practices isn’t known.

“We consider [laboratory testing for HER2 in USC] standard of care [at Yale],” Dr. Santin said.

Dr. Kohn thinks there’s room for improvement when it comes to molecular testing in women with USC. “It's done typically in some of the academic centers, but I don't think it is done broadly,” she said.

Uterine serous carcinoma is “a small but severe subset of endometrial cancer” that frequently displays high levels of HER2, and the preliminary data from the study strongly suggest that all women diagnosed with USC should be tested, said Dr. Kohn.

In breast cancer and gastric cancer, HER2 is a negative prognostic biomarker, “meaning patients with [high HER2 levels on their tumors] usually have worse outcomes,” Dr. Kohn said. “But in breast cancer and gastric cancer, it's also a positive predictive sign, meaning that if you treat the cancer with a HER2-targeted regimen, you may be able to [improve how long patients live].”

This study suggests the same may be true for this aggressive subtype of endometrial cancer.

“So that's an important step forward that we want to confirm,” she said.

Dr. Santin explained that doctors look at several proteins on the tumor to diagnose USC, but none of those proteins change how the cancer is treated.

Adding a HER2 test to the diagnostic workup may have a huge impact for the patient because it may open up a new treatment that could extend their overall survival, he concluded.