[최신연구동향] 바이러스 이용해 암세포 죽이는 '암 바이러스요법'이 뜨고 있다

암의 바이러스요법이란 무엇인가?

생체에 감염된 바이러스는 세포 속에 들어가 증식하여 세포를 차례로 사멸시킵니다. 이 바이러스의 성질을 역이용하여 암 치료에 이용하는 것이 암 바이러스 요법입니다. 현재, 다양한 바이러스를 이용해 암 치료에의 응용이 연구되고 있습니다만, 오카야마 대학원 의학, 치의학, 약학 종합 연구과 소화기 외과의 후지와라 토시요시 교수 등의 연구 그룹은, 암세포 안에서만 증식해, 암을 파괴하는 종양 융해 바이러스 제제 「텔로멜라이신」을 개발했습니다. 현재 식도암에 대해 방사선과 병용한 치료효과 시험이 진행 중입니다. 진행성 고형 암을 대상으로 면역 체크포인트 저해제와 병용하는 방법으로의 치료도 시작되고 있어 결과가 주목받고 있습니다.

암 바이러스요법이란?

세균은 하나의 세포로 이루어진 단세포 생물이지만, 세포로서 자신의 힘으로 증식할 수 있습니다. 반면 세균의 50분의 1 정도밖에 안 되는 바이러스는 자신의 세포를 갖고 있지 않습니다. 이로 인해 사람이나 동물 등의 세포 속으로 파고들어 증식합니다. 바이러스는 체내에 침입해 세포 내에 들어가면 세포의 증식 기구를 빌려 자신의 복제본을 차례로 만듭니다. 바이러스에 감염된 세포는 정상적인 기능이 파괴된 새로운 바이러스를 방출하여 확산하면 사멸합니다. 이렇게 생기는 것이 바이러스 감염증입니다.

이렇게 감염된 세포 내에서 증식하고 확산함으로써 세포를 사멸시키는 바이러스의 성질을 이용하여 암을 사멸시키는 치료법이 암 바이러스 요법입니다.

바이러스에 의한 암 치료의 가능성이 주목받은 계기로 1971년에 세계적인 의학 잡지 「Lancet」에 게재된 논문이 알려져 있습니다. 그것은 아프리카에서 버킷 림프종인 아이가 홍역을 앓고 고열 등의 증상이 가라앉았을 때 림프종도 완전 완화되었다는 것으로, 바이러스 감염을 거쳐 암이 관해하게 되었다는 의사에 의한 첫 보고였습니다.

이때 바이러스는 평범하게 존재하는 야생형이기 때문에 암세포뿐만 아니라 정상적인 세포를 죽이는 성질을 갖기 때문에 암 치료에 이용할 수 없었습니다. 그래도 바이러스가 암세포를 죽이는 특성을 갖는다는 점에 착안하여 바이러스를 엄선하여 암 치료에 응용하는 다양한 연구가 이루어지게 되어 현재는 아데노바이러스나 헤르페스바이러스, 레오바이러스와 같은 종양 융해 바이러스를 사용한 암 치료약의 개발이 세계적으로 이루어지고 있습니다.

2015년에는, 미국의 암젠 사가 개발한 「T-VEC(제품명:IMLYGIC)」가 미국과 유럽에서 바이러스 요법의 치료약으로서 세계 최초로 승인되었습니다. 헤르페스 바이러스에 유전자 수정을 가한 것으로, 악성 흑색종의 첫 수술 후에 재발한 절제 불가능한 병변에 대한 국소 치료가 치료약이 승인된 것으로 암 바이러스 요법의 연구·개발은 활기를 띠어, 임상 응용을 향한 대처가 한층 활발하게 되고 있습니다.

텔로머라이신 개발1-아데노바이러스 활용

우리가 개발한 텔로머라이신(Telomelysin: 미승인)은 감기의 원인이 되는 아데노바이러스의 유전자를 개변하여 암세포에서만 증가하고 암세포만 파괴하는 치료제입니다.

1991년부터 1993년까지 미국 텍사스 대학 MD 앤더슨 암센터에 유학하여 해가 없도록 만든 아데노바이러스에 p53이라는 암 억제 유전자를 삽입하여 병소에 주입하여 암을 치료하는 새로운 치료법의 연구개발에 종사하였습니다. 그것이 아데노바이러스를 이용한 이 암 치료제 개발의 계기라고 할 수 있습니다.

바이러스는 태고의 옛날부터 감염증의 원인으로서 인류의 위협이었던 한편, 현재는 다양한 질병의 치료 개발에 활발히 활용되고 있습니다. 그 대표적인 것이 환자의 몸 안에 특정 유전자를 넣어 질병을 치료합니다. 그 하나의 방법으로 환자로부터 채취한 세포에 체외에서 개변한 유전자를 도입한 후 다시 몸 안으로 되돌리는 치료법이 있으며, 그 때 자주 사용되는 것이 바이러스입니다. 개변한 유전자를 세포에 도입하기 위해서는, 세포의 핵 안의 DNA까지 유전자를 옮겨 주는 「벡터(유전자 운반체)」가 필요하고, 바이러스가 그 벡터의 기능을 합니다.

일반적으로 아데노바이러스에 감염되면 가벼운 감기 정도의 증상에서 중증 편도선염이나 폐렴, 결막염 등 다양한 염증을 일으킵니다.

유학하고 있을 당시는 아직, 바이러스를 사람의 체내에 주입해 안전한지 확인하지 않았기 때문에, 아데노바이러스가 증식하려는 기능은 없애, 「증가하지 않는 아데노바이러스」로서 해로움을 없앤 다음 바이러스 벡터로서 사용하고 있었습니다. 즉, 바이러스를 체내에 넣음으로써 감염은 되지만 증가하지는 않고 치료 유전자로 작용하여 병을 고칩니다. 이것이 p53 유전자 발현 아데노바이러스 벡터에 의한 유전자 치료이며 1999년 일본 최초로 폐암 환자들을 대상으로 이를 치료하여 종양 증대를 억제하는 등의 효과를 확인하였습니다.

이처럼 1999년 당시에는 '증가하지 않는 아데노바이러스'를 이용한 암 치료를 개발하다가 2002년부터 보다 높은 암 치료 효과를 위해 새롭게 '증가하는 아데노바이러스'를 이용한 개발을 추진하여 텔로머라이신으로 완성시켰습니다.

텔로머라이신 개발2-텔로머라아제 활성을 이용

우리 인간 등 동물의 몸 대부분의 세포에는 수명이 있습니다. 그 수명을 정하고 있는 것은 염색체의 끝에 있어 염색체를 보호하는 역할을 하는 텔로미어라는 부분입니다.

우리는 세포 분열을 반복함으로써 생명을 유지하고 있습니다. 세포가 분열될 때는 염색체가 복사되지만 텔로미어는 복사되지 않고 세포가 분열할 때마다 서서히 짧아집니다. 짧아지고 마침내 텔로미어가 없어져 버리면 세포 분열은 정지하고 세포는 사멸합니다. 텔로미어는 다 쓰면 세포가 죽기 때문에 '생명의 회수권'이라고도 불립니다. 그 텔로미어를 유지하는 효소에 텔로머라제가 있어, 그 작용에 의해 텔로미어는 짧아지지 않고 세포는 죽지 않게 됩니다.

텔로머라아제의 발견은 비교적 최근의 일로 텔로머어와 텔로머라아제의 구조를 규명한 미국의 블랙번 박사는 2009년 노벨 생리학, 의학상을 수상했습니다.

사람의 텔로머라아제는 세포가 태어난 초기에는 높은 활성을 가지지만, 성장하면서 기능이 억제됩니다. 이에 대해 텔로머라아제가 계속 활성화되고 있는 세포가 있는데, 그것이 암 세포입니다. 암세포의 약 90%는 텔로머라아제 활성도가 높은 것으로 알려져 있습니다. 따라서 암세포는 노화하지 않고 불사의 세포로 증식을 계속해 나가는 것입니다. 텔로머라아제 활성도가 높은지 낮은지 여부가 정상 세포와 암 세포의 큰 차이가 됩니다.

저희는 '증가하는 아데노바이러스'에 의한 암 치료를 개발함에 있어 암세포에서는 증식하지만 정상세포에서는 증식하지 않도록 아데노바이러스를 수정하는 방법을 고안하여 생각해 낸 것이 ‘텔로머라아제 활성 유무'을 이용하는 것이었습니다. 텔로머라아제 활성이 있는 세포에서만 작용하도록 한 아데노바이러스를 투여하면 암세포만으로 바이러스가 작동하여 암을 죽이고 텔로머라아제 활성이 없는 정상세포에는 아무런 영향을 주지 않을 것입니다.

텔로머라아제가 작용하기 위해서는 그 스위치 역할을 하는 프로모터(hTERT 프로모터)가 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 그래서 아데노바이러스 염색체의 E1 영역이라고 불리는 바이러스의 증식에 필요한 부분에 텔로머라아제 활성이 있는 곳에 가면 스위치가 온 되는 hTERT 프로모터를 내장했습니다. 이것이 텔로머라이신입니다. 텔로머라아제 활성이 높은 암세포에 들어가면 스위치는 온이 되어 본래 바이러스가 가진 세포를 죽이는 기능이 작용합니다. 한편 정상적인 세포에서는 스위치가 오프가 되기 때문에 바이러스로서의 증식은 하지 않습니다.

텔로머라이신 개발3-식도암의 임상연구

오카야마 대학병원에서 2013년부터 식도암 환자를 대상으로 내시경을 이용하여 텔로머라이신을 종양 내에 투여하고 방사선 요법을 병용하는 치료에 대한 임상 연구를 실시했습니다. 임상 연구에 앞서 진행된 동물실험에서는 텔로머라이신 투여에 방사선을 병용하면 종양이 축소되거나 소실되는 작용이 있음이 확인되었습니다.

국소진행이 되는 식도암에 대한 표준 치료는 항암제를 투여한 후 수술이 이루어집니다. 그러나 연하기능이나 호흡기능에 미치는 영향이 크거나 합병증을 가진 고령의 환자가 많아 넓은 범위의 림프절제를 수반하는 수술이나 강한 부작용을 수반하는 화학요법이 어려운 사례가 늘고 있습니다. 표준치료가 어려운 환자에 대한 새로운 「친환경 치료」가 요구되고 있어 텔로머라이신을 이용한 바이러스 요법은 거기에 알맞은 치료법이라고 생각되었습니다.

치료는 1일차에 내시경을 이용하여 식도 환부의 5곳에 텔로머라이신을 투여하고 4일차부터 주 10Gy의 방사선 치료를 6주간 총 60Gy 조사하고 그 사이에 18일차와 32일차에 텔로머라이신의 종양 내 투여를 추가하는 일정으로 실시했습니다.

연구는 총 13명의 53~92세 식도암 환자를 대상으로 안전성을 고려하여 텔로머라이신 투여량을 레벨 1~3의 3단계로 설정하여 수행하였습니다. 투여량이 가장 적은 레벨 1부터 실시하여 처음 7개 예에는 고용량(1×1012virus particles [vp])의 100분의 1의 양인 저용량(1×1010vp)을 5곳에 나누어 투여했습니다. 다음 3개 예에는 10분의 1의 중용량(1×1011vp)을, 나머지 3개 예에는 고용량을 투여하고 경과를 관찰했습니다.

유해현상으로는 발열, 백혈구 감소 등이 60% 이상에서 나타나며 증상이 없는 일회성 림프구 감소는 전체 사례에서 인정되었으나 레벨 1~3 모두 회복되었으며 심각한 부작용은 없었습니다.

임상효과에 대해서는 평가 가능한 12개 예 중 11개 예에서 종양축소가 인정되었으며 이 중 8개 예에서는 식도의 종양이 완전히 소실(완전 주효)되고 부분 주효는 3개 예였습니다. X선 검사나 이학적 검사에서 종양의 축소가 평가되는 객관적 주효율(ORR)은 91.7%에 달하며 촉진이나 화상 검사 등에서 종양의 소실이 확인되는 임상적 완전관해(cCR)는 1기의 환자에서는 83.3%, 2,3기의 환자에서는 60.0%로 나타났습니다.

일본식도학회의 데이터로는 방사선 치료만을 받은 증례에서는 완전관해율이 I기에서 56.7%, II, III기에서 26.8%로 텔로머라이신의 추가효과가 있을 것으로 생각됩니다. 이상의 결과로 안전성과 유효성을 확인할 수 있으며, 연구 성과는 2018년 7월 일본임상종양학회에서 2019년 1월에는 미국임상종양학회 소화기암 심포지엄(ASCO-GI)에서 발표되어 주목을 받았습니다.

텔로머라이신 개발4-면역 체크포인트 저해제와의 병용

임상 연구 결과에 따라 실용화를 위한 움직임도 급속도로 빨라지고 있습니다. 텔로머라이신 등 바이러스 요법에 이용하는 신규 암 치료제의 개발을 목적으로, 2004년에는 오카야마 대학발의 바이오 벤처 「온코리스 바이오 파마」를 설립하고 있습니다. 오카야마 대학 병원에서 임상연구를 받고 2017년 7월부터는 방사선 치료와의 병용에 따른 동일한 내용으로 오카야마대학과 국립 암 연구센터 히가시 병원의 2개 시설에서 제1상의 기업 주도의 임상시험을 개시하고 있습니다(표). 순조롭게 진행되면 제1상 임상시험을 마치고 2019년부터는 제2상 임상시험으로 이행할 예정입니다.

실은, 텔로머라이신 제2상의 임상시험은 일본에 앞서 미국에서 행해지고 있습니다. 진행 고형 암 환자 22명을 대상으로 텔로머라이신을 1회만 투여하거나 마지막 6명은 1주일 간격으로 5회 투여하여 안전성을 확인하고 있으며 이 결과를 토대로 일본에서 치험을 치르고 있습니다.

현재 국내에서는 식도암 치료에서의 실용화를 목표로 하고 있습니다만, 직장암 등 다른 종류의 암에도 유효하다고 생각되고 있으며, 장기적으로는 암종의 확대도 검토하고 있습니다.

방사선 이외의 치료법과의 병용 시도도 시작되고 있는 것입니다. 연구센터 히가시 병원과 오카야마 대학병원의 2곳에서는 2018년 3월부터 텔로머라이신과 면역체크포인트 저해제를 병용한 치료의 의사주도 치험을 시작했습니다. 이 시험에서는 진행성·전이성 식도암뿐만 아니라 다른 고형암도 대상으로 하며 28명의 환자에게 텔로머라이신을 투여한 후 항PD-1 항체인 팸브롤리주맙(제품명: 키트루다)를 투여합니다. 텔로머라이신이 암세포를 죽이고 면역세포의 공격능력이 높아져 더욱 강력한 치료효과를 얻을 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

텔로머라이신과 팸브롤리주맙을 병용 한 의사 주도 치험은 미국에서도 계획·준비 중으로, 진행성·전이성의 식도암이 대상입니다. 또 미국에서는 2017년 7월부터 흑색종을 대상으로 한 텔로머라이신 단제의 제2상 치료 시험이 진행 중입니다.

대만, 한국, 중국 등에서는 아시아권에서 환자 수가 많은 간세포 암을 대상으로 한 텔로머라이신에 의한 치료법 개발이 진행되고 있습니다. 대만과 한국에서 간세포 암을 대상으로 한 제1상 치료시험이 진행 중이며 중국에서도 간암을 대상으로 한 시험기간이 계획단계에 있습니다.

텔로머라이신의 대표적인 특징

① 암세포에서만 증식을 하고 효과를 발휘한다는 점
이 때문에 다른 정상세포에 영향을 주는 일은 없습니다. 또 아데노바이러스는 감기 증상을 초래하는 바이러스로 발열 등의 증상을 일으키기는 하지만 공기 중에도 존재하는 것으로, 다른 바이러스 제제와 비교해도 안전성이 높은 것으로 알려져 있습니다. 게다가, 아데노바이러스로 인한 감염은 대부분의 사람들이 어린 시절에 경험했기 때문에 몸 안에 항체가 있습니다. 따라서 종양에 투여한 텔로머라이신이 종양 밖으로 나와도 바로 항체가 작용하여 아데노바이러스가 세포에 달라붙는 것을 저지하여 감염을 방지하므로 더욱 안전도가 높습니다.

② 방사선 치료와의 병용에 의한 상승효과
방사선은 암세포의 DNA를 분단하여 죽임으로써 치료 효과를 발휘하지만, 한편 암세포는 방사선을 쬐어 손상된 DNA를 복구하는 기능이 있습니다. 이 기능이 작동하게 되면 방사선 치료는 효과가 잘 듣지 않게 되어 버립니다. 그런데 텔로머라이신의 유전자가 만드는 단백질은 암세포의 DNA 복원에 작용하는 단백질을 분해하는 기능을 가진다는 것을 알았습니다.

즉 방사선 치료로 암세포의 DNA가 파괴된 곳에 텔로머라이신이 투여되면 암세포가 DNA를 복구하는 기능도 텔로머라이신이 차단하기 때문에 방사선 치료의 효과는 높아지게 되는 것입니다.

③ 텔로머라이신의 투여는 몸이 원래 가지고 있는 면역을 활성화시킴
예를 들어 아데노바이러스의 감염으로 암세포가 파괴되면 면역세포가 이물질을 인식하여 제거하는 면역반응을 일깨워 강화된 면역의 힘이 암세포를 공격하게 됩니다. 즉 바이러스가 암세포를 죽일 뿐만 아니라 그로 인해 유도된 면역반응에 의해서도 암세포를 사멸시키는 것입니다. 이 현상은 면역원성 세포사(Immunogenic Cell Death: ICD)라고 불리는 것입니다.

방사선 치료에서도 같은 현상이 일어나는 것으로 알려져 있어 '압스코팔 효과'라고 불리고 있습니다. 암세포에 방사선을 조사하는 치료를 하면 조사에 의해 파괴된 암세포에서 면역 자극 작용이 있는 단백질이나 암 항원 등이 방출됩니다. 그러면 그에 대한 면역응답이 일어나 세포상해성 T세포가 활성화되고 방사선이 닿지 않은 먼 곳에 있는 암세포까지 찾아내 공격한다는 것입니다. 텔로머라이신에 의한 치료는 내시경을 이용하여 종양에 투여하는 국소 치료로 이루어지지만, 동시에 전신의 면역을 활성화했을 가능성이 있습니다. 실제로 쥐 실험에서는 텔로머라이신의 투여로 전신의 면역이 활성화된 것을 확인하였으며, PD-1 항체와 병용한 쥐의 실험에서도 매우 높은 효과를 인정받고 있습니다.

④ 방사선을 비추면 아데노바이러스와 결합하기 쉬워지는 수용체가 암세포 표면에 증가 
수용체가 증가하면 아데노바이러스는 암세포에 감염되기 쉬워지고 항종양 효과는 더욱 높아집니다. 임상연구에서는 이런 텔로머라이신의 특성을 충분히 계산하고 투여방법도 연구하고 있습니다. 예를 들어 임상 연구에서는 1 일차에 내시경을 이용하여 식도 환부에 텔로머라이신을 투여하고 간격을 두고 4 일째부터 방사선 치료를 시작합니다.

이것은 방사선 치료로 생기는 DNA 손상을 암세포가 수복하려고 하는 것을, 3일간에 걸쳐 충분히 늘린 바이러스에 의해서 저지하는 것이 목적입니다. 임상 연구에서는 18 일차와 32 일차에 텔로머라이신의 종양 내 투여를 추가하지만, 18 일차와 32 일차는 모두 오전 중에 방사선을 조사하고 오후에 바이러스를 투여합니다.

이는 방사선에 노출되면 암세포 표면에 아데노바이러스에 쉽게 감염되는 수용소가 많이 나오게 되는 것을 노린 것입니다. 모두 텔로머라이신과 방사선 치료의 각각의 특징을 살린 상승효과를 올리기 위한 투여법입니다.

텔로머라이신을 활용한 진단법

차세대형 텔로머라이신의 개발도 진행되고 있습니다. 그 하나는 암으로 변한 세포를 자연사시키는 억제 유전자 p53을 텔로머라이신에 넣어 더 유효성을 높인 바이러스 치료제입니다. p53에는 면역원성 세포사를 유도하는 작용이 있다는 보고도 있어 기대되고 있습니다.

또한 텔로머라이신을 진단에 활용하는 것도 연구되고 있으며 텔로머라이신에 녹색 형광단백질(GFP)을 삽입한 유전자 수정바이러스 '텔로메스 캔'이 개발되고 있습니다. 녹색 형광 단백질(GFP)은 왕 해파리에서 발견된 형광 단백질로 1962년에 시모무라 오사무 박사에 의해 발견되고 2008년에 노벨 화학상이 수여된 것은 아직도 생생합니다.

암세포에 텔로메스캔을 감염시키면 녹색으로 빛나기 때문에 국소 암은 물론 전이의 원인이 된다고 생각되는 혈중에 순환하고 있는 암세포를 검출하는 것도 가능합니다. 기존 종양 마커보다 민감하게 치료 효과를 모니터링 할 수 있는 것이 아닌지 주목 받고 있습니다.

암 바이러스 요법의 실용화를 위한 대처

또한 바이러스 요법의 실용화를 위한 치료 시험이나 연구는 텔로머라이신 이외에도 활발하게 임하고 있습니다.

도쿄대학에서는 뇌종양의 일종인 교아종의 환자를 대상으로, 헤르페스 바이러스를 이용한 약의 의사 주도의 제2상 임상시험이 진행 중(피험자 등록은 종료).치료약으로 사용되는 것은 G47(델타)라고 하는 제 3세대 유전자 변형 단순 헤르페스 I형 바이러스입니다.

카고시마 대학에서도, 암세포만을 사멸시키도록 아데노바이러스를 유전자 개변한 「생존 반응성 m-CRA」라고 하는 바이러스 의약을 개발하고 있습니다. 골 전이, 연부 종양 전이, 악성 골종양, 악성 연부 종양이 있는 환자를 대상으로 의사 주도의 제1상 임상시험이 2016년부터 시작되었습니다.

도쿄 대학의 다른 연구 그룹에서는 홍역 바이러스를 사용한 새로운 치료법을 개발하고 있습니다. 실험용 쥐를 사용한 실험에서는 유방암이나 폐암에 효과가 있었다는 것으로, 임상 연구의 준비가 진행되고 있다는 것입니다.

또, 톳토리 대학에서는, 일찍이 천연두의 백신으로서 사용되고 있던 백신 바이러스의 유전자를 개변한 바이러스 제제를 아스테라스 제약과 공동 개발해, 실용화를 목표로 하는 대처를 시작하고 있습니다.

이외에도 각 연구기관이나 다이이치 산쿄, 다카라 바이오 등의 제약회사도 개발에 나서고 있습니다만, 실제로 임상에서 사용되게 되려면 아직 시간이 걸릴 것 같습니다.다만 현재는 과거 말한 것과 같은 '드럭 러그', 즉 해외에서 사용되고 있는 약이 일본에서는 승인까지 오랜 시간이 걸려 좀처럼 사용할 수 없다는 문제가 해소되고 있습니다.

또한 재생의료나 유전자 치료에 사용되는 약은 가장 빠른 승인이 가능하기 때문에 임상시험 결과에 따라서는 조기 실용화를 기대할 수 있습니다. 이는 2014년 11월에 시행된 법률에 의해 재생의료나 유전자 치료에 사용되는 약물에 대하여 안전성이 확인되고 유효성이 추정되면 유효성을 확인하는 대규모 시험을 거치지 않고도 조기승인을 받을 수 있도록 되어 있습니다. 야마나카 신야 교수의 iPS 세포 발견을 계기로 일본을 유전자 치료를 포함한 재생의료 등 제품의 개발 선진국으로 만들려는 의도 하에 시작된 제도로 예를 들어 제3상, 제2상 치험에서 안전성 확인과 유효성 추정을 얻은 상태에서 '조건부 승인'으로 일정기간 보험진료로 환자의 치료데이터를 집적, 해석하여 최종적으로 본 승인을 얻게 됩니다.

승인에 이르기까지의 개발비의 대폭 삭감이나 승인 심사 기간의 대폭 단축을 기대할 수 있으므로, 재생의료나 유전자 치료의 개발에 임하는 연구기관이나 제약회사에 있어서는 순풍이 되고 있습니다. 이러한 새로운 제도에도 힘입어 바이러스 요법의 개발은 나날이 진보하고 있습니다. 바이러스를 사용한 혁신적인 암 치료제가 암 치료 현장에 등장할 날이 머지않을 것입니다.

후지와라 도시요시 박사

감수 : 오카야마 대학병원 부병원장·오카야마 대학 대학원 의치약학 종합연구과 소화기 외과 교수 후지와라 도시요시 박사