재발견된 약물이 백혈병을 두 가지 다른 각도에서 강타하다

과학자들은 두 개의 오래된 버려진 약이 급성 골수성 백혈병(AML)이라고 불리는 혈액암의 치료제로서 잠재력을 가지고 있다는 것을 발견했다. 재발견된 약인 비산트렌과 브레퀴나는 쥐의 AML(급성 골수성 백혈병) 성장을 상당히 둔화시켰다.

부분적으로 국립암연구소의 지원을 받은 이 연구는 두 약물이 두 가지 중요한 각도에서 백혈병을 강타했다는 것을 보여주었다. 하나는 치료 후에 암이 재발하도록 도울 수 있는 줄기세포를 분쇄하는 것이고, 다른 하나는 면역체계가 암을 더 잘 공격할 수 있도록 돕는 것이다.

두 약물은 FTO라고 알려진 단백질의 활동을 차단한다. AML과 다른 종류의 암세포는 건강한 세포보다 더 많은 FTO를 가지고 있으며, FTO를 차단하는 것이 이러한 암의 성장을 늦출 수 있다는 것을 이전의 연구에서 보여주었다.

그러나 FTO를 표적으로 하는 기존의 약물은 단백질을 잘 차단하지 못하거나 다량으로 투여할 필요가 있다. 이로 인해 캘리포니아 주 두아르테에 있는 희망의 도시 암 센터의 천젠준 박사와 그의 동료들은 더 나은 FTO를 표적으로 삼는 약물을 찾기 위해 노력하게 되었다. 연구원들은 6월 11일 “cancer cell”지에 연구 결과를 발표했다.

비산트렌과 브레퀴나는 다른 약물보다 FTO 차단에 "매우 효과적"이라고 다나-파버 암 연구소의 사라 나오미 올센 박사와 보스턴 아동 병원의 스콧 암스트롱 박사는 새로운 연구에 대한 논평에서 썼다.

수십 년 전, 과학자들은 암에 걸린 사람들을 대상으로 AML을 포함한 연구에서 두 약물을 모두 실험했다. 그러나 다양한 이유로 인해 두 약물을 더 큰 연구로 성사되지는 못했다. 이제 다시 관심이 높아지고 있다. 현재 진행 중인 실험은 AML(급성 골수성 백혈병)에 걸린 사람들에게 브레퀴나를 테스트하고 있으며 백혈병 환자들을 위한 비산트렌에 대한 연구가 진행 중이다.

더 나은 FTO 표적 약품을 찾기

더 나은 FTO를 표적으로 삼는 약물을 찾기 위해, 연구원들은 국립암연구소의 “개발 중 치료법 프로그램”(DTP)이 소장하고 있는 260,000개의 화학 약품의 소장품에 눈을 돌렸다.

조엘 모리스 DTP 약물 합성 및 화학 부문장은 "국립암연구소는 이 거대한 화학물질의 “도서관”을 국립암연구소 내외 연구자들에게 제공할 수 있게 한다."고 말했다. 이 도서관은 새로운 암 치료제나 기존 암 치료제에 대한 새로운 용도를 찾는 과학자들을 위한 핵심 자원이다.

모리스 박사는 "지난해 우리는 도서관에서 약 1만 개의 화학물질 표본을 보냈다"고 지적했다. DTP는 또한 식품의약품안전청이 승인한 암 치료제 세트와 같은 더 작은 약품 세트를 제공하고 있다고 그는 덧붙였다.

DTP 도서관을 이용하여, 첸 박사 팀은 컴퓨터 프로그램이 FTO와 상호작용을 할 것으로 예측한 화학물질을 컴퓨터를 이용하여 찾아냈다. 그 검색 결과 370개의 후보 약물이 나왔다. 이들이 실험할 수 있었던 213가지 화학물질 중 비산트렌과 브레퀴나는 실험실 실험에서 FTO를 가장 잘 차단했다.

암과 암 줄기 세포를 중지시키기

위의 2개 약물을 손에 넣은 상태에서 연구원들은 다음으로 FTO 수치가 높은 암세포에 미치는 그들의 영향을 살펴보았다.

두 약물 모두 비교적 낮은 용량에서도 실험실 실험에서 AML 세포를 죽였다. AML 세포를 이식한 생쥐의 경우, 어느 한 약으로 치료해도 종양이 줄어들어 큰 부작용을 일으키지 않는 것으로 나타났다. 두 약으로 치료받은 쥐는 위약(플라시보)으로 투여된 쥐보다 훨씬 더 오래 살았다.

이 약은 또한 FTO의 정상 수치보다 높은 유방암과 뇌종양, 췌장암 세포의 성장을 둔화시켰다. 이는 "FTO 수치를 낮추면 다양한 종류의 암을 치료할 수 있는 광범위한 잠재력이 있을 수 있다"고 첸 박사는 지적했다.

게다가, 이 약은 많은 과학자들이 암을 제거하는 데 중요하다고 생각하는 급성 골수성 백혈병(AML) 줄기세포에 효과가 있는 것으로 보였다. 건강한 세포와 암세포는 모두 제한된 횟수만 분열할 수 있다. 반면에 암 줄기세포는 끝없이 분열할 수 있다. 연구원들은 암 줄기 세포가 성공적인 치료 후에 종종 암이 왜 재발하는지 설명하는데 도움이 될 수 있다고 생각한다.

연구원들은 AML 줄기세포가 AML 세포보다 더 많은 FTO를 가지고 있다는 것을 발견했다. 게다가, 비산트렌과 브레퀴나는 실험실 연구와 AML 세포를 이식한 생쥐에서 AML 줄기세포를 죽였다.

FTO는 암의 RNA를 수정한다

그렇다면 왜 FTO가 암세포에 그렇게 중요한가? FTO의 일은 RNA에 있는 화학 태그(메틸화라고 불림)를 제거하는 것이다. 세포가 DNA를 RNA로 복사한 후 RNA를 사용하여 단백질을 만든다. 화학 태그는 RNA 분자에서 단백질이 얼마나 많이 만들어지는지에 영향을 미친다. 단백질은 세포의 기능을 조절하기 때문에 RNA 태그는 세포에 큰 영향을 미칠 수 있다.

과학자들은 1970년대에 RNA가 화학 태그를 가지고 있다는 것을 발견했다. 하지만 "사람들은 그것이 기능적으로 중요하다는 것을 더 최근에야 깨달았다"고 첸 박사는 말했다.

국립암연구소 암 생물학과의 마가렛 클로진스카 박사는 "새로운 도구의 개발은 과학자들이 RNA 태그를 더 자세히 연구하는데 도움을 주었다"고 말했다. "이것은 새롭게 떠오르고, 빠르게 성장하고, 매우 흥미진진한 분야입니다,"라고 그녀는 덧붙였다.

연구원들은 DNA와 단백질에 있는 화학 태그가 유전자 활동을 통제한다는 것을 오래 전부터 알고 있었다. 그녀는 "에피트랜스크립톰의 발견으로 또 다른 층과 새로운 차원의 유전자 발현 조절이 드러났다"고 설명했다. 최근 연구 결과 RNA에 부착된 화학 태그의 패턴이 일부 암에서 바뀐다는 사실도 밝혀졌다고 그녀는 덧붙였다.

연구팀은 비산트렌과 브레퀴나 모두 AML 세포에 있는 특정 RNA의 화학 태그의 양을 증가시켰다고 밝혔다. 결과적으로 수천 개의 유전자의 발현이 위아래로 이동되었다.

그 중에는 암세포가 면역체계에 숨는 것을 돕는 유전자가 몇 종류가 있었다. 이러한 "면역 관문" 유전자의 단백질 수치를 낮춘 약물 중 하나로 AML 세포를 치료한다. 그 결과 면역세포는 AML세포를 더 잘 공격할 수 있었다. 게다가, 쥐를 약물과 활성화된 면역세포 중 하나로 치료하는 것은 그 자체로 어느 약보다 AML 성장을 더 잘 막았다.

비산트렌과 브레퀴나를 더 개발하기

첸 박사와 그의 연구팀은 잠재적인 암 치료법으로 비산트렌과 브레퀴나를 계속 연구하고 있다. 그들은 현재 암을 죽이는 효과를 높이고 특정 화학적 특성, 특히 약물의 약물동력학을 개선하기 위해 약물의 구조를 수정하고 있다.

그들은 또한 환자를 치료하는 것에 앞서 생각하고 있다. 첸 박사는 "단 한 가지 약으로도 많은 종류의 암을 죽이기에는 충분하지 않을 수 있다"고 말했다. 그는 "연구실에서 화학요법, 표적치료제, 면역치료제 등 다른 치료제와의 FTO 억제제 조합도 실험하고 있다"고 말했다.

연구팀은 조만간 임상실험을 시작할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 이 연구는 암에서 FTO 수치가 높은 환자에 초점을 맞출 것이라고 첸 박사는 말했다.

클라우진스카 박사는 RNA 화학 태그를 추가하거나 제거하는 단백질을 대상으로 하는 비산트렌이나 브레퀴나와 같은 약물은 "곧 [암]을 위한 새롭고, 유망하며, 예상치 못한 치료 전략으로 이어질 수 있다."고 말했다. 그녀는 현재 그러한 약품들이 연구되고 있다고 덧붙였다.

2020년 7월 21일  : 국립암연구소 제공

Rediscovered Drugs Hit Leukemia from Two Different Angles

July 21, 2020, by NCI Staff

Scientists have found two old, abandoned drugs may have potential as treatments for a type of blood cancer called acute myeloid leukemia (AML). The rediscovered drugs, bisantrene and brequinar, substantially slowed the growth of AML in mice.

The study, partly funded by NCI, showed that both drugs hit leukemia from two important angles. One is by squashing cancer stem cells, a type of cell that may help cancer come back after treatment. The other is by helping the immune system better attack cancer.

Both drugs block the activity of a protein known as FTO. AML and some other types of cancer cells have more FTO than healthy cells, and earlier studies have shown that blocking FTO may slow the growth of these cancers.

But existing drugs that target FTO don’t block the protein very well or need to be given in large doses. That led Jianjun Chen, Ph.D., of City of Hope cancer center in Duarte, California, and his colleagues to search for a better FTO-targeting drug. The researchers published their findings June 11 in Cancer Cell.

Bisantrene and brequinar are “significantly more effective” at blocking FTO than other drugs, Sarah Naomi Olsen, Ph.D., of Dana-Farber Cancer Institute, and Scott Armstrong, M.D., Ph.D., of Boston Children’s Hospital, wrote in a commentary on the new study.

Several decades ago, scientists tested both drugs in studies of people with cancer, including AML. But for various reasons neither made it into larger studies. Now, interest is rising again. An ongoing trial is testing brequinar in people with AML, and studies of bisantrene for people with leukemia are in the works.

Searching for a Better FTO-Targeting Drug

To find a better FTO-targeting drug, the researchers turned to a collection of 260,000 chemicals housed by NCI’s Developmental Therapeutics Program (DTP).

NCI makes this massive chemical “library” available to researchers at and outside of NCI, said Joel Morris, Ph.D., chief of DTP’s Drug Synthesis and Chemistry Branch. The library is a key resource for scientists looking for new cancer drugs or for new uses for existing cancer drugs.

“Last year, we sent out around 10,000 samples” of chemicals from the library, Dr. Morris noted. DTP also provides smaller sets of drugs, such as a set of cancer drugs approved by the Food and Drug Administration, he added.

Using the DTP library, Dr. Chen’s team virtually searched for chemicals that a computer program predicted would interact with FTO. That search resulted in 370 candidates. Among the 213 chemicals that they were able to test, bisantrene and brequinar were the best at blocking FTO in lab experiments.

Stopping Cancer and Cancer Stem Cells

With the top two drugs in hand, the researchers next looked at their effects on cancer cells with high levels of FTO.

Both drugs killed AML cells in lab experiments, even at relatively low doses. In mice implanted with AML cells, treatment with either drug shrank tumors and didn’t appear to cause any major side effects. Mice treated with either drug lived significantly longer than mice given a placebo.

The drugs also slowed the growth of breast, brain, and pancreatic cancer cells with higher-than-normal levels of FTO. This suggests that “inhibition of FTO may have broad potential in treating various types of cancer,” Dr. Chen noted.

What’s more, the drugs appeared to work against AML stem cells, which many scientists think is key for eliminating cancer. Both healthy cells and cancer cells can only divide a limited number of times. Cancer stem cells, on the other hand, can divide endlessly. Researchers think cancer stem cells may help explain why cancer sometimes comes back after what seems like successful treatment.

AML stem cells have more FTO than AML cells, the researchers found. Plus, bisantrene and brequinar killed AML stem cells in lab studies and in mice implanted with AML cells.

FTO Modifies RNA in Cancer

So why is FTO so important to cancer cells? FTO’s job is to remove chemical tags (called methylation) on RNA. After cells copy DNA into RNA, they use RNA to make proteins. Chemical tags affect how much protein is made from an RNA molecule. Because proteins control how cells function, RNA tags can have big effects on cells.

Scientists discovered that RNA had chemical tags in the 1970s. But “people didn’t realize that they are functionally important” until more recently, Dr. Chen said.

The development of new tools has helped scientists study RNA tags in more detail, said Margaret Klauzinska, Ph.D., of NCI’s Division of Cancer Biology, leading to an entirely new field called epitranscriptomics. “It’s an emerging, fast-growing, and very exciting field,” she added.

Researchers have long known that chemical tags on both DNA and proteins control gene activity. “The discovery of the epitranscriptome revealed another layer and a new dimension of gene expression regulation,” she explained. Recent studies have also shown that the pattern of chemical tags on RNA is changed in some cancers, she added.

Both bisantrene and brequinar upped the amount of chemical tags on certain RNAs in AML cells, the team found. Consequently, the expression of thousands of genes was shifted up or down.

Among them was a handful of genes that help cancer cells hide from the immune system. Treating AML cells with either drug lowered protein levels from these “immune checkpoint” genes. As a result, immune cells were better able to attack AML cells. In addition, treating mice with one of the drugs plus activated immune cells stopped AML growth better than either drug by itself.

Further Developing Bisantrene and Brequinar

Dr. Chen and his team are continuing to study bisantrene and brequinar as potential cancer treatments. They are currently tweaking the structure of the drugs to boost their cancer-killing effects and improve certain chemical properties—specifically the drugs’ pharmacokinetics.

They are also thinking ahead to treating patients. “A single [drug] may not be sufficient to kill many types of cancer,” Dr. Chen said. “We are also testing the combination of FTO inhibitors with other therapeutic agents, including chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy” in lab studies, he said.

The team is hopeful that they may be able to launch a clinical trial soon. The study would focus on patients with high levels of FTO in their cancer, Dr. Chen said.

Drugs like bisantrene and brequinar, which target proteins that add or remove RNA chemical tags “could lead to new, promising, and unexpected therapeutic strategies for [cancer] in the near future,” Dr. Klauzinska said. Many such drugs are currently being studied, she added.