뇌종양과 초기 신장암을 찾아낸 액체 생검

뇌종양과 초기 신장암을 찾아낸 액체 생검

혈액 속의 DNA를 분석하는 검사에서 두 종류의 암이 정확히 확인되었다고 두 개의 새로운 연구결과가 발표되었다.

이 테스트는 신장 암을 초기 단계뿐만 아니라 더 진행된 단계까지 확인할 수 있었고, 낮은 등급과 더 공격적인 뇌종양을 포함한 다양한 종류의 뇌종양을 식별하고 분류할 수 있었다. 같은 검사에서 소변 샘플의 DNA를 이용해 신장 암을 진단할 가능성도 나왔다.

새로운 연구에 참여하지 않은 사람인 존스홉킨스 의대 시드니 킴멜 암 센터의 신경외과의 체탄 베테고와 박사는 "만약 이 연구 결과가 추가 연구에 의해 도출된다면, 일종의 액체 생체검사인 이 검사는 위험하고 비용이 많이 들 수 있는 침습성 조직 생체검사를 하지 않고도 신장 암과 뇌 암을 진단하는데 도움이 될 수 있을 것"이라고 말했다.

"이러한 결과는 상당히 흥미진진하다. 베테고우다 박사는 "이는 매우 강력하며 암환자를 돌보는 우리의 능력을 향상시킬 수 있는 기술의 초기 단계를 나타낸다."고 말했다.

다나-파버 암 연구소의 의학 종양학자인 매튜 프리드먼 박사는 "신장 암의 약 3분의 1이 치료하기 더 어려운 말기에 진단을 받았다"고 말했다. 초기 신장 암의 존재를 알아내기 위한 혈액이나 소변에서 어떤 표지자(바이오마커)도 식약청에 의해 승인되지 않았다. 그리고 신장 암의 조기 발견은 이 질병으로 인한 사망을 줄일 수 있을 것이라고 그는 말했다.

마찬가지로 수술 전에 뇌종양을 비 침습적으로 감지하고 분류하는 능력은 의사들이 최선의 치료 과정을 결정하고, 수술 계획을 더 짜임새 있게 수립하게 하며, 심지어 일부 사람들에게 수술의 필요가 없다는 것을 밝히는데 도움을 줄 수 있다고 뇌종양 연구원이자 NCI 암 연구 센터와 병리학 연구소의 책임자인 케네스 알다페 박사는 말했다.

베테고우다 박사는 "이번 검사는 환자들이 치료에 반응하고 있는지 여부를 비 침습적으로 모니터하는 데도 유용할 수 있다"고 말했다. 그는 "침습적인 생체검사 없이도 뇌암을 진단하고 관찰할 수 있는 것은 "신경 종양학의 성배 중 하나"라고 말했다.

이 연구결과는 6월 22일 네이처 메디컬에 발표되었고 미국 암 연구 협회(AACR) 가상 연례회의 II에서 발표되었다.

암 분자 지문의 확인

40년 이상 동안, 과학자들은 종양이 세포와 분자를 혈액과 다른 체액으로 배출한다는 것을 알고 있었다. 좀 더 최근에, 연구원들은 이러한 세포와 분자를 분석하는 것이 생체검사에서 제공하는 것과 동일한 정보 중 일부를 밝혀낼 수 있다는 것을 보여주었다.

이러한 액체 생물학은 암의 조기 발견을 개선하고, 치료 결정을 유도하며, 치료에 대한 환자의 반응을 추적하고, 암이 진행 중인지 여부를 감시하는 방법으로 집중적인 연구를 받고 있다.

개발되고 있는 많은 액체 생체검사들은 혈류에서 순환하는 DNA 조각에서 특정한 암과 관련된 유전적 변화, 또는 돌연변이를 찾는다.

대조적으로, 새로운 연구에서 사용된 접근법은 혈액이나 다른 체액의 DNA에 대한 메틸화(메틸 그룹이라고 불리는 화학적 태그)의 패턴을 자료로 수집한다. 유전자 코드 자체를 바꾸지 않는 이들 화학적 태그는 유전자를 켜거나 끄는데 중요한 역할을 한다.

토론토에서 열린 프린세스 마가렛 암 센터의 다니엘 드 카발호 박사는 AACR 회의에서 "이 접근방식은 DNA 메틸화 패턴을 사용하여 신장과 폐, 뇌, 유방 등 다른 유형의 조직을 구별할 수 있을 뿐만 아니라 정상 조직과 암 조직을 구별할 수 있다는 점을 활용한다."고 설명했다.

데 카르발호 박사는 DNA 메틸화 기반 액체 생체검사 기술을 개발한 팀을 이끌었다. 그는 두 가지 연구에 모두 관여했다.

이들의 접근 방식에서 연구자들은 인공지능의 일종인 기계학습을 이용해 DNA 메틸화 패턴을 이용한 컴퓨터 프로그램을 점차 미세 조정해 다양한 종류의 암과 건강한 조직을 구분한다.

알다페 박사는 DNA 메틸화 패턴을 관찰하는 액체 생체검사는 특정 유전 돌연변이를 찾는 액체 생체검사에 비해 신장 암이나 뇌 암 등 DNA가 많이 유출되지 않는 종양을 검출하는 데 장점이 있을 수 있다고 밝혔다.

그는 "혈액 속에 있는 종양 DNA의 양이 적으면, 그곳의 DNA가 충분하지 않기 때문에 구체적인 DNA 변이를 발견하기 어려울 수 있다"고 설명했다.

그러나 그는 암세포의 DNA 코드 변화보다 DNA 메틸화 변화가 훨씬 더 흔하기 때문에, DNA가 많이 유출되지 않는 종양에 대해서도 암 검출 가능성이 높아진다. 액체 생체검사법은 암을 찾아내는 능력을 더욱 강화시켜 항체를 이용하여 혈액이나 소변 샘플에서 메틸화 DNA의 일부를 채취한다.

고도로 정확한 신장암 검출

프리드먼 박사와 그의 동료들은 신장암 1~4기 99명, 유두암 4기 15명, 암이 없는 28명(건강한 대조군)의 표본을 대상으로 이 방법을 실험했다.

그들은 혈액 검사가 매우 정확하다는 것을 알아냈는데, 전반적으로 신장암 초기 단계와 조절 대상자를 구분할 확률은 99%에 달했다. 즉, 이 검사는 진실로 그 병을 앓고 있는 사람들(민감성이라고 알려져 있음)의 표본에서 신장 암을 발견하는 데 매우 능했으며, 건강한 대조군(특이성이라고 알려져 있음)의 표본에서는 신장 암을 거의 식별하지 못했다.

이 검사는 또한 혈액 샘플에서 신장 암과 또 다른 비뇨기 계통종양인 방광암을 구별할 수 있는 98%의 확률을 보였다.

혈액과 함께 사용하도록 최적화됐지만 소변 검체에서 신장암을 검출하는 데도 좋은 성과를 거두며 86%의 확률로 정확하게 병을 확인할 수 있었다.

알다페 박사는 "소변 샘플과 함께 사용하기 위해 검사를 최적화해야 하지만, "혈액보다 훨씬 덜 침습적인 DNA의 원천인 소변에서 신장암의 징후를 추론할 수 있는 가능성은 매우 높다고 생각한다."고 말했다.

검사의 속도를 살펴보기

궁극적으로 프리드먼 박사는 이 검사를 통해 신장암에 걸릴 위험이 높은 사람들(예: 질병에 걸리기 쉬운 유전성 증상을 가진 사람들)을 조기에 발견하는 것을 목표로 선별할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

그러나 그는 계속해서, 시간이 지남에 따라 수천 명의 사람들을 따라온 대규모 연구에서 정기적으로 채취한 저장된 혈액 샘플과 같이, 더 많은 사람들의 샘플을 사용하여 먼저 검증될 필요가 있을 것이라고 말했다.

베테고우다 박사는 "검진에 대해 이야기할 때 불필요한 추가 검사를 받게 되고 잠재적인 암 진단을 받을 수 있다는 정서적 불안감을 갖게 되는 가짜 양성 검사가 극히 적다는 것을 확인하고 싶다"고 말했다.

다른 이유로 행해진 복부 CT 스캔이나 MRI 시술과 같은 영상 검사에서 누군가의 신장에 의심스러운 점이 발견될 때 액체 생체검사를 이용할 수도 있다. 프리드먼 박사는 소위 부수적인 발견이라고 불리는 이러한 발견은 종종 침습적인 신장 조직 검사로 추적할 필요가 있다고 말했다.

프리드먼 박사와 그의 동료들은 이미 초기 신장암 치료로 신장의 일부를 수술로 제거한 사람들을 모니터하기 위해 혈액이나 소변 검사를 사용하는 것을 조사하고 있다. 어떤 사람들은 수술로 치료되는 반면, 다른 사람들은 암이 재발하여 퍼질 위험이 있다.

프리드먼 박사는 "우리의 희망은 암이 퍼지기 시작했지만 임상 레이더에 잡히지 않은 암에 걸린 사람들을 알아낼 수 있고, 이 사람들을 더 효과적으로 치료할 수 있기를 바란다."고 말했다.

뇌종양 환자에 대한 유망한 연구결과

검사 결과 뇌종양의 일종인 신경교종(gliomas)를 검출하는 데도 높은 정확도를 보였다. 그 검사에는 신경교종 59명의 혈액 샘플과 388명의 혈액 샘플을 건강한 대조군과 유방, 대장, 폐, 신장을 포함한 다른 종류의 암을 가진 사람들의 혈액 샘플을 사용했다.

알다페 박사와 그의 동료들은 같은 액체 생체검사법이 교종을 건강한 대조군과 다른 종류의 암과 구별할 확률을 99%로 가지고 있다는 것을 발견했다.

게다가 연구팀은 다양한 뇌종양을 가진 220명의 환자로부터 혈액과 종양 샘플이 일치하는 연구에서 이 검사는 덜 공격적이거나 더 공격적인 뇌종양과 전이성 뇌종양(즉, 체내의 다른 곳에서 유래된 암)을 포함한 다른 종류의 뇌종양과 구별할 수 있었다.

비록 MRI가 뇌종양을 감지하는 데 사용되지만, 이 영상촬영 방법이 항상 뇌 암과 다른 종류의 뇌의 이상을 구별할 수는 없다. 뇌종양일 때는 영상만으로는 특정 유형의 뇌종양이 양성인지 암인지 구분할 수 없다. 게다가, 모든 뇌종양이 수술적 제거를 필요로 하는 것은 아니다.

따라서 특정 유형의 뇌종양을 식별하는 비침습성 검사는 일부 사람들을 불필요한 침습성 수술로부터 구할 수 있다고 알다페 박사는 계속 말했다.

알다페 박사는 "따라서 이러한 비 침습성 테스트는 궁극적으로 수술 전 진단과 맞춤형 수술 접근에 매우 유용한 도구를 제공할 수 있을 것"이라고 말했다.

알다페 박사는 "추가적인 연구가 필요하겠지만 이번 검사는 수술 전 치료 계획을 수립하고 환자가 치료에 어떻게 반응하는지 비 침습적으로 모니터하는 데도 유용할 수 있다"고 말했다.

베테고다 박사는 신장암과 마찬가지로 이 방법은 시간이 지남에 따라 뇌 암에 대한 검증이 필요할 것이라고 말했다.

보완적 시험 접근법의 결합

이 테스트를 통해 치료 결정을 하거나 치료 계획을 세우는 데 사용할 수 있기 전에 추가 연구가 필요할 것이라고 베테고우다 박사는 말했다. 그는 "실험 결과를 치료하는 의사나 임상의에게 되돌려주고 그것이 환자의 생존과 질병 재발, 예후 면에서 전반적인 결과에 어떻게 영향을 미치는지 알아보는 소규모 연구에서 테스트할 수 있을 것"이라고 말했다.

그리고 테스트가 프라임 타임에 준비되기 전에, 정기적인 테스트의 일환으로 임상 실험실에서 쉽게 사용할 수 있도록 적응할 필요가 있을 것이라고 알다페 박사는 말했다.

두 연구의 연구원들은 이 테스트가 암을 진단하거나 모니터링하는 다른 접근법과 결합했을 때 가장 중요한 가치가 있을 수 있다고 말했다.

베테고다 박사는 메틸화 기반 액체 생체실험을 MRI와 같은 다른 유형의 액체 생체검사법이나 화상 방법과 같은 다른 보완적인 접근법과 결합하면 "민감성과 특수성, 환자와 의사에게 주는 정보를 개선할 수 있는 잠재력을 가지고 있다"고 동의했다.

2020년 7월 23일 : 국립암연구소 제공

Liquid Biopsy Detects Brain Cancer and Early-Stage Kidney Cancer

July 23, 2020, by NCI Staff

A test that analyzes DNA in blood accurately identified two kinds of cancer, according to two new studies.

The test was able to identify kidney cancer at its earliest as well as more advanced stages and to identify and classify different types of brain tumors, including low-grade and more aggressive brain cancers. The same test also showed promise for diagnosing kidney cancer using DNA from urine samples.

If the findings are borne out by further studies, the test—a type of liquid biopsy—could be used to help diagnose kidney cancer and brain cancer without the need for invasive tissue biopsies, which can be risky and costly, said neurosurgeon Chetan Bettegowda, M.D., Ph.D., of the Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins University Medical School, who was not involved with the new studies.

“These results are quite exciting. They represent the early phases of a technology that may prove to be very powerful and enhance our ability to care for cancer patients,” Dr. Bettegowda said.

“About one-third of kidney cancers are diagnosed at later stages, when they’re harder to cure,” said Matthew Freedman, M.D., Ph.D., a medical oncologist at Dana-Farber Cancer Institute and co-senior investigator on the new kidney cancer study. No markers in blood or urine have been approved by the Food and Drug Administration to indicate the presence of early kidney cancer. And earlier detection of kidney cancer could reduce deaths from the disease, he said.

Similarly, the ability to noninvasively detect and classify brain tumors before surgery could help doctors determine the best course of treatment, better plan surgery, and even eliminate the need for surgery in some people, said Kenneth Aldape, M.D., a neuropathologist and chief of the Laboratory of Pathology at NCI’s Center for Cancer Research and an investigator on the brain tumor study.

The test may also prove useful in noninvasively monitoring whether patients are responding to treatment, Dr. Bettegowda said. Being able to diagnose and monitor brain cancers without the need for invasive biopsies is “one of the holy grails of neuro-oncology,” he said.

The findings were published June 22 in Nature Medicine and presented at the American Association of Cancer Research (AACR) Virtual Annual Meeting II.

Identifying Molecular Fingerprints of Cancer

For more than 40 years, scientists have known that tumors shed cells and molecules into blood and other body fluids. More recently, researchers have shown that analyzing these cells and molecules can reveal some of the same information that tissue biopsies provide.

Such liquid biopsies are under intensive study as a way to improve the early detection of cancer, help guide treatment decisions, track a patient’s response to treatment, and monitor whether the cancer is progressing.

Many liquid biopsy tests being developed look for specific cancer-related genetic changes, or mutations, in pieces of DNA circulating in the bloodstream.

By contrast, the approach used in the new studies profiles the pattern of methylation—chemical tags called methyl groups—on DNA in blood or other body fluids. These chemical tags, which do not change the genetic code itself, play an important role in turning genes on or off.

The approach takes advantage of the fact that DNA methylation patterns can be used to distinguish between normal and cancerous tissues as well as between different types of tissue, such as kidney, lung, brain, or breast, Daniel De Carvalho, Ph.D., of Princess Margaret Cancer Centre in Toronto, explained at the AACR meeting.

Dr. De Carvalho led the team that developed the DNA methylation–based liquid biopsy technique; he was involved in both studies.

In their approach, the researchers use machine learning—a type of artificial intelligence—to gradually fine-tune the computer program that uses DNA methylation patterns to differentiate between different types of cancer and healthy tissues.

The two new studies show that liquid biopsies that look at DNA methylation patterns may have advantages for detecting tumors that don’t shed much DNA, such as kidney and brain cancer, compared with liquid biopsies that look for specific genetic mutations, Dr. Aldape said.

“If the amount of tumor DNA in the blood is low, it can be difficult to detect specific DNA mutations because there’s not enough of the DNA there,” he explained.

But because DNA methylation changes are much more common than changes in the DNA code in cancer cells, he continued, the chances of detecting cancer are increased, even for tumors that don’t shed much DNA. Further enhancing the ability to pick up cancer, the liquid biopsy method uses an antibody to fish out pieces of methylated DNA from blood or urine samples.

Highly Accurate Detection of Kidney Cancer

Dr. Freedman and his colleagues tested the method on samples from 99 people with stage 1–4 kidney cancer, 15 people with stage 4 urothelial bladder cancer, and 28 people who were cancer free (healthy controls).

They found that the blood test was extremely accurate, with an overall 99% chance of distinguishing between people with kidney cancer, including early-stage kidney cancer, and control subjects. That is, the test was very good at finding kidney cancer in samples from people who truly had the disease (known as sensitivity), and it almost never identified kidney cancer in samples from healthy controls (known as specificity).

The test also had a 98% chance of distinguishing kidney cancer from bladder cancer, another type of urinary system tumor, in blood samples.

Although it was optimized for use with blood, the test also performed well in detecting kidney cancer in urine samples, with an 86% chance of accurately identifying the disease.

Although the test will need to be optimized for use with urine samples, “I think there’s great promise for being able to deduce the signature of kidney cancer in urine, which is an even less invasive source of DNA than blood,” Dr. Aldape said.

Putting the Test Through Its Paces

Ultimately, Dr. Freedman hopes, the test could be used to screen people who are at high risk of developing kidney cancer, such as those with hereditary syndromes that predispose them to the disease, with the goal of detecting cancer early.

However, he continued, it will first need to be validated using samples from many more people, such as stored blood samples that were collected at regular intervals in large studies that followed thousands of people over time.

“When we talk about screening, we want to make sure that there are very few false-positive tests, which would put people through additional unnecessary testing and the emotional anxiety of having a potential cancer diagnosis,” Dr. Bettegowda said.

The liquid biopsy could also be used when an imaging test such as an abdominal CT scan or MRI procedure done for other reasons reveals a suspicious spot on someone’s kidney. These so-called incidental findings often need to be followed up with an invasive kidney biopsy, Dr. Freedman said.

He and his colleagues are already investigating use of the blood or urine test to monitor people who had part of a kidney surgically removed as treatment for earlier-stage kidney cancer. Whereas some people are cured by the surgery, others are at risk of the cancer coming back and spreading.

“Our hope is that we can identify those people who have cancer that has started to spread but that has gone under the clinical radar—and that we’d be able to treat those individuals more effectively,” Dr. Freedman said.

Promising Findings for Patients with Brain Tumors

The test also showed high accuracy for detecting gliomas, a type of brain tumor. In that study, which used blood samples from 59 people with glioma and 388 blood samples from healthy controls and people with other types of cancer, including breast, colorectal, lung, and kidney,

Dr. Aldape and his colleagues found that the same liquid biopsy method had a 99% chance of distinguishing glioma from healthy controls and other cancer types.

Furthermore, the team found in studies with matched blood and tumor samples from 220 patients with a variety of brain tumors, the test could distinguish between different types of brain cancer, including those that are less or more aggressive, and metastatic brain tumors (that is, cancers that originated elsewhere in the body and then spread to the brain).

Although MRI is used to detect brain tumors, this imaging method can’t always distinguish between a brain cancer and another type of brain abnormality. When it is a brain cancer, imaging alone usually cannot identify the specific type of brain cancer or tell whether a brain tumor is benign or cancerous. In addition, not all brain tumors will require surgical removal.

So, a noninvasive test that identifies the specific type of brain tumor could save some people from unnecessary invasive surgery, Dr. Aldape continued.

“This noninvasive test could therefore ultimately provide a very useful tool for preoperative diagnosis and personalized surgical approaches,” Dr. Aldape said.

While additional research would be needed, the test also could potentially be useful for developing a treatment plan before surgery and noninvasively monitoring how patients respond to treatment, Dr. Aldape said.

As with kidney cancer, the method will need to be validated for brain cancer in larger studies that follow people over time, “where we see, in more of a real-world setting, how these tests perform,” Dr. Bettegowda said.

Combining Complementary Testing Approaches

Further studies will also be needed before the test can be used to guide treatment decisions or to plan treatment, Dr. Bettegowda continued. That could be tested in small studies “where we have the test results fed back to the treating physicians or clinicians and see how that impacts overall outcomes in terms of patient survival, disease recurrence, and prognosis,” he said.

And before the test is ready for prime time, Dr. Aldape said, it will also need to be adapted so that it can be readily used by clinical laboratories as part of routine testing.

Researchers from both studies said that the test may be of most value when combined with other approaches for diagnosing or monitoring cancer.

Combining methylation-based liquid biopsies with other, complementary, approaches, such as other types of liquid biopsy or imaging methods such as MRI, “has the potential to improve sensitivity, specificity, and the information given back to the patient and their physicians,” Dr. Bettegowda agreed.