재발 난소암 수술은 생존력을 향상시키지 못한다

재발 난소암 수술은 생존력을 향상시키지 못한다

의사들은 재발한 난소암을 가능한 한 많이 제거한 여성이 결과가 더 낫다고 오랫동안 생각해 왔다. 1차 치료 후 재발한 난소암 여성에 대해 의사가 항암치료를 다시 시작하기 전에 암을 최대한 제거하기 위해 추가 수술을 권하는 경우도 있다. 그러나 이 조치를 뒷받침할 정확한 증거는 입수할 수 없었다.

현재 국립암연구소가 후원하는 ‘GOG-0213’이라는 대규모 임상실험 결과를 보면, 2차 수술이 난소암 재발 환자의 수명을 개선하지 못한다는 것을 보여준다. 실제로, 이 연구 결과는 추가 수술을 받은 여성들이 그렇지 않은 여성들보다 더 심하게 아플 수도 있다는 것을 암시한다.

시험에는 관여하지 않은 월터 리드 국립 군사 의료센터의 산부인과 전문의 겸 외과의사인 요바니 카사블랑카 박사는 "이러한 기대치가 높은 시험결과는 우리의 표준 관행에 의문을 제기한다"고 말했다.

"이것은 잘 고안된 연구이며 관행을 바꾸는 것이어야 한다"고 국립암연구소의 암 치료 프로그램의 산부인과 책임자인 엘리스 콘 박사는 동의했다.

산부인과 종양학 그룹(현재의 NRG 종양학)이 주도한 시험 결과가 11월 14일 뉴잉글랜드 의학 저널에 게재됐다.

2차 수술이 득이 되는지 여부를 엄격하게 시험하는 첫 번째 연구

난소암은 진단을 받을 때쯤이면 종종 병기가 상당히 진행된 상태이다. 그리고 이 암은 치료 후 80% 이상의 여성이 재발을 경험한다.

난소암 진단을 새로 받은 대부분의 여성들은 가능한 한 많은 종양을 제거하는 초기 수술을 먼저 받고, 보통 화학요법이 뒤따른다. 1970년대와 이후의 데이터는 수술 후에도 남아 있는 암이 적을수록 결과가 더 나은 환자가 있다는 것을 일관되게 제시했다고 콘 박사는 말했다.

시험을 주도한 텍사스대 MD 앤더슨 암센터의 로버트 콜먼 박사는 "의사들은 40년 동안 수술을 하면 재발 암도 치료결과를 개선될 수 있다고 생각했다"고 말했다.

카사블랑카 박사는 "화학요법 이전에 수술을 한 것에 대해 이론적이고 과학적인 설명이 여러 차례 있었다."고 말했다. 예를 들어, 그녀는 수술이 암의 전부 또는 대부분을 제거할 수 있다면, "그렇다면 2차 화학 요법은 치료할 질병이 거의 업을 것"이라고 말했다.

게다가 그녀는 계속해서 수술로 화학요법에 내성이 있는 종양 조직을 제거할 수 있을 것이라고 생각해왔다고 말했다.

그러나 콘 박사는 정밀한 임상실험에서 "이번 연구가 있기 전까지는 누구도 2차 수술의 장점을 사전에 실험하지 않았다"고 말했다.

시험 등록 환자들은 수술로 가장 많은 혜택을 받을 것으로 생각했다. 이번 시험에는 최소 3주기의 백금 기반 화학요법에 반응하고 마지막으로 백금 기반 화학요법을 받은 이후 6개월 이상 경과한 난소암 재발 여성 485명이 참여했다. 참가자들은 또한 연구 조사관들이 외과적으로 완전히 제거될 수 있다고 믿었던 질병을 가지고 있어야 했다.

콜먼 박사는 이러한 특성을 가진 환자들은 2차 수술로 가장 많은 혜택을 받을 것으로 생각했다고 말했다.

전체 환자 485명 중 240명이 2차 수술에 무작위로 배정됐고, 표준 항암치료에 이어 245명이 항암치료를 단독으로 받았다. 대부분의 참가자(각 그룹 84%)도 표준 화학요법과 함께 종양 혈관의 성장과 유지를 막는 약인 베바시주맙(상표명 ; 아바스틴)을 투여 받은 후 유지요법으로 베바시주맙을 계속 복용했다.

외과 의사들은 수술을 받은 225명의 환자들 중 67%가 눈에 보이는 암을 완전히 제거할 수 있었다. 중위수 전체 생존율은 수술 그룹이 50.6개월이었으며, 수술하지 않는 그룹이 64.7개월이었다.

2차 수술을 받은 시험의 참가자들은 수술 직후 삶의 질이 떨어진다고 보고했지만, 수술과 비 수술 집단의 삶의 질은 수술의 회복 후에는 비슷했다.

GOG-0213 시험의 또 다른 구성 요소는 수술에 적합하지 않은 환자들을 대상으로 표준 화학요법에 베바시주맙을 추가하는 효과를 시험했다. 베바시주맙이 전체 생존과 무 진행 생존의 개선을 보인 시험 결과의 일부가 2017년에 발표되었다. 베바시주맙의 제조사인 제넨텍 사도 국립암연구소와 공동연구개발협정에 따라 시험의 지원을 했다.

예상치 못한 결과

콜먼 박사는 10여 년 전 연구원들이 이 실험을 설계했을 때 수술로 인한 생존의 혜택을 볼 수 있을 것으로 기대했다고 말했다.

그는 이어 "시험의 초기 결과가 나온 이후 나온 주요 의문은 수술이 혜택을 주는 하위 그룹이 있었느냐 하는 것"이라고 말했다.

이 가능성을 조사하기 위해 연구팀은 외과의사가 보고한 바와 같이 수술 후 눈에 보이는 종양을 모두 제거한 환자들을 수술하지 않는 그룹과 비교했다. 그러나 콜먼 박사는 "최고의 2차 수술 사례들 중에서 최상의 사례들도 전반적인 생존율이 증가하지 못했다"고 말했다.

시험 참여자들이 시험의 설계 당시 예상했던 것보다 3배 가까이 더 오래 살았다는 점도 놀라웠다. 조사원들은 "정확한 이유는 알려지지 않았지만 임상 치료의 향상과 보다 효과적인 비수술적 치료의 이용 가능성과 관련이 있을 것"이라고 밝혔다.

시험의 무 진행 생존이 수술 후에 몇 개월 정도 연장되었고 콜먼 박사가 말했지만, "난소암에 대한 비수술적 치료법이 너무 좋아져 수술이 제공할 수 있는 어떤 한계 효험도 없어질 것 같다"고 말했다.

환자에게 가장 중요한 것은?

전반적으로 난소암이 재발한 여성들 중 어떤 여성이 수술을 받아야 할지 의사들이 "극히 신중해야 한다"고 콘 박사는 강조했다.

카사블랑카 박사는 "이 때문에 많은 외과 의사들이 수술의 이점에 대해 환자에게 말하고 있는 내용을 재평가하게 될 것 같다"고 반색을 했다.

현재 진행 중인 몇 가지 다른 3상 실험에서는 재발한 난소암에 대해 수술과 화학요법 + 수술만 비교하고 있다. DESTOP III로 알려진 유럽의 한 실험은 GOG-0213과 유사하지만 동일하지는 않은 디자인을 가지고 있다.

하지만 GOG-0213의 디자인은 "미국의 현실 환경에서 일이 어떻게 이루어지는지에 훨씬 더 가까웠다"고 콘 박사는 말했다. 그런 이유로 그녀는 GOG-0213 시험의 결과가 당장 관행에 변화를 가져와야 한다고 생각한다고 말했다.

카사블랑카 박사는 "이러한 실험을 할 때는 무 진행 생존이 개선되는 등 수술을 통해 더 나은 결과를 찾을 수 있을지 모르지만 환자에게 가장 중요한 것이 무엇인지 물어보면 전체적으로 더 오래 생존하는 데 도움이 될 만한 것이 무엇인지 알고 싶어 한다. 그리고 이제 2차 수술이 그렇다고 말할 만한 증거가 별로 없는 것 같다"고 말했다.

2019년 12월 10일 : 국립암연구소 제공

Surgery for Recurrent Ovarian Cancer Does Not Improve Survival

December 10, 2019, by NCI Staff

Doctors have long thought that women fare better if surgeons remove as much recurrent ovarian cancer as possible.

In women with ovarian cancer that has come back after initial treatment, physicians recommend additional surgery in some cases to remove as much of the cancer as possible before starting chemotherapy treatment again. Yet rigorous evidence to support this practice has not been available.

Now, results of a large NCI-sponsored clinical trial, GOG-0213, show that this secondary surgery does not improve how long patients with recurrent ovarian cancer live. Indeed, the findings suggest that women who have additional surgery may fare worse than those who do not.

“These highly anticipated results call into question our standard practice,” said Yovanni Casablanca, M.D., a gynecologic oncologist and surgeon at Walter Reed National Military Medical Center who was not involved with the trial.

“This is a well-designed study … and should be practice changing,” agreed Elise Kohn, M.D., head of Gynecologic Cancer Therapeutics in NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program, which supported the study.

Results of the trial, which was led by the Gynecologic Oncology Group (now part of NRG Oncology), were published November 14 in the New England Journal of Medicine.

Study Is First to Rigorously Test Whether Secondary Surgery Is Beneficial

Ovarian cancer often is at an advanced stage by the time it is diagnosed. And the cancer comes back, or recurs, after treatment in more than 80% of women with the disease.

Most women newly diagnosed with ovarian cancer have initial surgery first to remove as much of the tumor as possible, usually followed by chemotherapy. Data from and since the 1970s consistently suggested that the less cancer that remains after surgery, the better patients do, Dr. Kohn said.

“For four decades, doctors have thought that we can also improve outcomes in women with recurrent disease if we operate” to remove as much recurrent cancer as possible, said Robert Coleman, M.D., of the University of Texas MD Anderson Cancer Center, who led the trial.

“There have been several theoretical and scientific explanations for doing surgery before chemotherapy,” Dr. Casablanca said. For example, she said, if surgery can remove all or most of the cancer that came back, “then that second round of chemotherapy would have to treat a smaller volume of disease.”

In addition, she continued, it was thought that surgery might be able to remove some tumor tissue that is resistant to chemotherapy.

However, Dr. Kohn said, “until this study, nobody had prospectively tested the benefit of secondary surgery” in a rigorous clinical trial.

Trial Enrolled Patients Thought Most Likely to Benefit from Surgery

The trial enrolled 485 women with recurrent ovarian cancer that had responded to at least three cycles of platinum-based chemotherapy and who had gone 6 months or longer since last receiving platinum-based chemotherapy. Participants also had to have disease that the study investigators believed could be completely removed surgically.

Patients with these characteristics were thought to be the most likely to benefit from a second surgery, Dr. Coleman said.

Of the 485 patients, 240 were randomly assigned to secondary surgery followed by standard chemotherapy, and 245 were assigned to receive chemotherapy alone. Most participants (84% in each group) also received bevacizumab (Avastin)—a drug that prevents the growth and maintenance of tumor blood vessels—along with standard chemotherapy, and then continued on bevacizumab as maintenance therapy.

Surgeons were able to completely remove visible disease in 67% of the 225 patients assigned to surgery who underwent the procedure.

Median overall survival was 50.6 months in the surgery group and 64.7 months in the no-surgery group.

Although trial participants who underwent secondary surgery reported that their quality of life decreased immediately after surgery, quality of life in the surgery and no-surgery groups was similar after recovery from surgery.

Another component of the GOG-0213 trial tested the effectiveness of adding bevacizumab to standard chemotherapy in patients who were not considered good candidates for surgery. Results of that part of the trial, which showed that bevacizumab modestly improved overall and progression-free survival, were published in 2017. Genentech, which manufactures bevacizumab, also provided support for the trial under a Cooperative Research and Development Agreement with NCI.

Unexpected Results

When researchers designed the trial, more than 10 years ago, they expected to see a survival benefit from surgery, Dr. Coleman said.

“The major question that has come up since the initial results [of the trial] were available is whether there were any subgroups for whom surgery provides a benefit,” he continued.

To investigate this possibility, the team compared only those patients for whom surgery removed all visible tumor, as reported by the surgeon, with the no-surgery group. But, Dr. Coleman said, “even [in] cherry picking the best of the best [secondary surgery] cases we still did not see an increase in overall survival.”

Another surprise was that participants in the trial lived nearly three times longer than had been expected when the trial was designed. “The precise reasons for this are unknown but are probably related to improvements in clinical care and the availability of more effective [nonsurgical] treatments,” the investigators wrote.

The results of the trial demonstrate that progression-free survival may be prolonged for a few months by surgery, Dr. Coleman said, “but [non-surgical] therapy for recurrent ovarian cancer has gotten so good that it likely erases any kind of marginal benefit that surgery could have provided.”

What Is Most Important to Patients?

All in all, Dr. Kohn emphasized, the trial results show that physicians should be “extremely cautious” about which women with recurrent ovarian cancer they recommend have surgery.

“I think this is going to cause a lot of surgeons to reassess what they are telling their patients about the benefits of surgery,” Dr. Casablanca echoed.

A few other ongoing phase 3 trials are comparing surgery and chemotherapy with surgery alone for recurrent ovarian cancer. One trial in Europe, known as DESKTOP III, has a similar but not identical design to GOG-0213.

However, the design of GOG-0213 “was far closer to how things are done in a real-world setting in the United States,” Dr. Kohn said. For that reason, she said, she believes the results of the GOG-0213 trial should lead to an immediate change in practice.

“When you do these trials, you might be able to find a better outcome with surgery, such as improved progression-free survival, but when you ask patients what’s most important to them, they want to know what’s going to help them live longer overall,” Dr. Casablanca said. “And I don’t think we have much evidence now to say secondary surgery does that.”