암 발병 과정의 이해

암의 발병 과정의 이해

지난 수십 년 동안 우리는 암을 예방하고, 감지하고, 진단하고, 치료하는데 엄청난 진전을 이루었다. 이러한 진행은 전반적인 암 사망률 감소와 암 생존자의 증가가 대표적이다. 그것은 기초 과학에서 번역 및 임상 연구와 인구 연구에 이르기까지 의학 연구의 광범위한 발견으로 인해 가능했는데, 이는 암이 어떻게 발병하는지에 대한 우리의 이해를 심화시켰다.

우리는 이제 암이 정상적인 세포 성장과 분열, 수명을 조절하는 과정이 잘못될 때 발생하는 질병들의 집합체라는 것을 이해한다. 그 결과 세포는 걷잡을 수 없이 증식하기 시작하고, 죽지 않고, 변이가 일어난 세포를 지탱하는 영양분을 얻기 위해 혈관을 생성하고, 축적되기 시작한다. 체내 장기와 조직에서는 축적된 암세포가 종양이라고 불리는 덩어리를 형성하는 반면, 혈액이나 골수에서는 정상세포를 밀어낸다. 시간이 지남에 따라 일부 암세포는 혈류나 림프계에 들어가 전이라고 불리는 과정인 멀리 있는 조직을 침범하고 원격지에서 2차 종양을 형성할 수 있다.

암의 발병, 세포 내부의 영향

인체에 있는 각 세포의 정상적인 행동은 유전 물질인 게놈에 의해 조절된다. 유전 물질은 일정한 순서로 배열된 디옥시리보핵산(DNA) 단위의 체인으로 구성되어 있으며, 염색체라고 불리는 응축된 구조로 포장되어 세포 핵 안에 포함되어 있다. DNA 단위의 순서와 DNA 체인이 어떻게 포장되는가는 각 세포에 의해 어떤 단백질과 얼마나 많이 만들어지는가를 좌우한다.

돌연변이라고 불리는 DNA 염기서열의 변화는 정상적인 단백질 기능을 방해할 수 있으며 암 발병의 주요 원인이다. 암은 사람마다 독특한 돌연변이의 조합을 가지고 있으며, 암이 진행됨에 따라 추가적인 돌연변이가 축적된다. 주어진 돌연변이를 옮기는 성장하는 종양 내 세포의 수는 종양의 성장 중에 돌연변이가 언제 일어났느냐에 따라 달라진다. 따라서 같은 종양 내에서도 암세포마다 유전자 돌연변이의 조합이 다른 경우가 많다. 종양 내 또는 일차 종양과 전이종양 사이의 이러한 변화, 즉 이질성은 치료에 대한 내성의 주요 원인이다.

유전자의 돌연변이가 전체 암 환자 중 약 10%에 해당하는 역할을 하는 반면(표 2 참조), 대부분의 돌연변이는 정상 세포 증식 동안 발생하는 오류나 만성 염증을 일으키는 환경적 노출, 생활 방식 요인 또는 공존하는 건강 조건 때문에 개인의 일생 동안 일어난다. 과학자들은 암을 구성하는 세포의 돌연변이 패턴(29)을 살펴 암의 원인 규명이 가능한지 적극적으로 조사하고 있다. 진행 중인 연구도 특정 암 유형(30)의 독특한 돌연변이 풍경을 밝혀내고 있다. 예를 들어 소아암은 성인(31)(32)의 암보다 단일 염기변화가 적지만 복사 번호의 변동 및/또는 구조 재배열이 더 많다.

세포에서 일어난 모든 돌연변이가 암으로 이어지는 것은 아니다. 실제로 돌연변이를 일으키는 유전자와 세포가 돌연변이를 일으키는 순서와 속도는 암이 발병할지 여부를 결정하고 암이 발병하면 발병에 걸리는 시간을 결정한다. 암의 진행의 특성은 암을 예방하고 조기에 발견 및/또는 요격하고 진행성 질환을 치료하기 위한 의료 개입에 대한 뚜렷한 시점을 제공한다. 일반적으로 암이 더 진행되면 진행될수록 고형종양 사망의 원인인 전이성 질환의 출현으로 이어지는 일련의 사건들을 막기 어렵다.

유전자 돌연변이에 더하여 DNA 및/또는 이와 관련된 단백질인 후생유전학적 수정이라는 화학적 변형으로 인한 DNA의 물리적 구조의 변화는 암 발병을 초래할 수 있다. 후생유전학적 수정은 우리의 유전자가 어떻게 그리고 언제 "ON" 또는 "OFF"되는지를 조절하며 그것들은 DNA 및/또는 히스톤(37)에 독특한 화학적 수정을 "추가" 또는 "소거"하는 특화된 단백질에 의해 만들어진다. 유전자의 돌연변이와 대조적으로 후생적 변화는 종종 되돌릴 수 있어 치료적 개입의 기회를 제공한다. 그러나 암에서 후생유전학의 역할에 대한 우리의 이해는 여전히 불완전하며, 암 과학과 의학에서 후생유전자의 진정한 잠재력을 충족시키기 위해서는 지속적인 연구가 필요하다. 예를 들어, 최근의 한 보고서는 혈액에서 DNA에 대한 후생유전학적 패턴을 살펴봄으로써, 과학자들이 암 발병의 위험이 더 높은 개인을 예측할 수 있을 것이라고 제안했다(38).

※ 후생유전학 : DNA, RNA 또는 단백질 간의 공유 결합 변형을 통해, 일차 서열을 변경하지 않고 분자의 기능이나 조절을 변화시키는 유전학을 연구하는 학문

암 게놈 지도(The Cancer Genome Atlas)를 통해 수행된 것과 같은 인간 암의 게놈에 대한 종합적인 분석은 암을 유발하는 수많은 돌연변이를 밝혀냈다. 이러한 발견은 암을 유발하는 돌연변이로 인해 발생하는 세포 변화를 바로잡는 것을 표적으로 하는 새로운 종류의 치료법(분자 표적 치료법)을 개발하게 되었다. 이러한 발전은 암 치료에 혁명을 일으켰지만, 대부분의 게놈 조사(39) (40)에서 유럽 조상의 개인들이 엄청나게 과대 표현되고 있다는 사실에도 관심을 가져왔다. 인간 게놈 연구의 민족적 다양성의 결여는 유전된 암 소인을 포함한 암 생물학에 대한 우리의 이해를 과소 표시된 인구에서 제한하고 있다. 이 문제를 바로잡는 것은 적극적인 연구 조사의 영역이다.

암은 유전적, 후생유전학적 변화를 통한 정상적인 세포 기능의 붕괴로 인하여 발병한다. 일단 암이 시작되면 암세포와 암세포의 주변 환경(종양 미세 환경으로 알려진) 사이의 복잡한 상호작용은 질병 진행에 영향을 미친다.

종양 미세 환경은 종양 내 암세포를 둘러싼 특수한 틈새 환경이다. 암세포와 그 미세 환경 사이의 양방향 통신은 종양 성장과 전이(41)(42)에 영향을 미친다. 게다가, 종양 미세 환경은 암세포를 방사선과 화학요법, 면역요법의 영향으로부터 보호할 수 있으며, 따라서 암세포를 치료에 내성을 갖게 한다(43). 종양 미세 환경의 추가적인 세포와 분자 특성을 밝혀내는 미래 연구는 암 진단과 치료 개선에 필수적일 것이다.

암의 발병, 우리의 지식 통합

지난 10년 동안 우리는 암이라고 부르는 복잡한 질병 군을 이해하고 치료하는 방법에 있어서 상당한 진전을 이루었다. 우리는 암이 환자의 생물학적 특성, 환경적 노출, 생활습관에 영향을 받기 때문에 각각의 암이 독특하다는 것을 배웠다. 그 결과, 우리는 암 예방과 검진, 치료에 대한 "하나의 사이즈가 모두 들어맞는" 접근 방식에서 정밀 의학이라고 불리는 좀 더 개인화된 접근 방식으로 큰 변화를 보았다. 정밀 의학의 목적은 사람의 유전자와 단백질, 환경에 대한 정보를 사용하여 질병을 예방하고 진단하고 치료하는 것이다.

정밀의학은 임상 결과를 개선하고 불필요한 진단 및 치료 개입을 최소화하는 것을 목표로 환자의 종양에 대한 유전자 및 기타 정보와 다른 요인을 사용하여 진단, 치료 계획, 치료의 효과성 판단 또는 예후를 돕는 것을 목표로 한다. 치료에 대한 정밀의학 접근법은 이미 특정 암 환자(45)에게 가능성을 보이고 있다. 그럼에도 불구하고, 암의 시작과 진행의 근본적인 원인에 대한 우리의 현재 지식은 여전히 불완전하며, 지속적인 연구는 암의 발달을 이끄는 추가적인 세포와 분자 변화를 계속해서 밝혀낼 것이다. 주요 초점 영역은 미국 인구의 특정 계층 사이의 암 발병률과 결과의 불균형에 대한 생물학적 근거를 이해하는 것이다. 정밀의학의 잠재력을 최대한 실현하기 위해서는 의료연구계의 모든 이해당사자들의 일치된 노력이 중요할 것이다.

Understanding How Cancer Develops

In this section, you will learn:

. Research provides our understanding of the biology of cancer, which is not one disease, but a collection of diseases characterized by the uncontrolled growth of cells.

. Genetic mutations underpin cancer initiation and development in most cases; the mutations are inherited in about 10 percent of cancer cases.

. Cancer initiation, development, and progression are strongly influenced by interactions among cancer cells and numerous factors in their environment.

. The more we know about the interplay among the individual factors influencing cancer in all populations, the more precisely and effectively we can prevent and treat cancer.

Over the past few decades, we have made tremendous progress in preventing, detecting, diagnosing, and treating cancer. This progress is epitomized by the declining overall cancer death rate and the rising number of cancer survivors (see Research: Driving Progress against Cancer). It has been possible because of discoveries across the breadth of medical research, from basic science to translational and clinical research and population research, which have deepened our understanding of how cancer develops (see sidebar on What Is Basic Research and How Does It Drive Progress against Cancer?).

We now understand that cancer is a collection of diseases that arise when the processes that control normal cell growth, division, and life span go awry. As a result, cells start multiplying uncontrollably, fail to die, acquire blood vessels to obtain nutrients that support their altered cell biology, and begin to accumulate. In body organs and tissues, the accumulating cancer cells form masses called tumors, whereas in the blood or bone marrow they crowd out normal cells. Over time, some cancer cells may invade distant tissues, a process termed metastasis, by entering the bloodstream or lymphatic network, and form secondary tumors at remote sites.

Cancer Development: Influences inside the Cell

The normal behavior of each cell in the human body is controlled by its genetic material, or genome. The genetic material comprises chains of deoxyribonucleic acid (DNA) units arranged in a certain order and packaged into condensed structures called chromosomes, which are contained within the cell’s nucleus (see sidebar on Genetic and Epigenetic Control of Cell Function). The order of the DNA units and how the DNA chains are packaged dictate which proteins and how much of them are made by each cell.

Alterations in the DNA sequence, referred to as mutations, can disrupt normal protein function and are the leading cause of cancer development (see sidebar on Genetic Mutations). Each person’s cancer has a unique combination of mutations, and as a cancer progresses, additional mutations accumulate. The number of cells within a growing tumor that carry a given mutation depends on when the mutation was acquired during tumor growth. Therefore, even within the same tumor, different cancer cells often have different combinations of genetic mutations. This variation, or heterogeneity, within a tumor or between a primary and metastatic tumor, is a leading cause of resistance to treatment.

While inherited genetic mutations play a role in about 10 percent of all cancer cases (see Table 2), most mutations are acquired over an individual’s lifetime due to errors arising during normal cell multiplication or because of environmental exposures, lifestyle factors, or coexisting health conditions that fuel chronic inflammation (see sidebar on Sources of Genetic Mutations). Scientists are actively investigating whether it is possible to identify the causative origins of a cancer by looking at the patterns of mutations in the cells that comprise it (29). Ongoing research is also uncovering the unique mutational landscapes of specific cancer types (30). For example, childhood cancers carry fewer single base changes, but more copy number variations and/or structural rearrangements, than cancers in adults (31)(32).

Not all mutations acquired by a cell lead to cancer. In fact, the genes that are mutated, and the order and speed at which a cell acquires mutations, determine whether a cancer will develop and, if a cancer does develop, the length of time it takes to happen. The progressive nature of cancer provides distinct time points for medical intervention to prevent cancer, detect and/or intercept it early, and treat progressive disease. In general, the further a cancer has progressed, the harder it is to stop the chain of events that leads to the emergence of metastatic disease, which is the cause of most deaths from solid tumors (see Screening for Early Detection).

In addition to genetic mutations, changes in the physical structure of DNA caused by chemical modifications of the DNA and/or the proteins associated with it, termed epigenetic modifications, can lead to cancer development (see sidebar on Genetic and Epigenetic Control of Cell Function). Epigenetic modifications regulate how and when our genes are turned “on” or “off” and they are made by specialized proteins that “add” or “erase” unique chemical modifications on DNA and/or histones (37). In contrast to genetic mutations, epigenetic changes are often reversible, providing an opportunity for therapeutic intervention. Our understanding of the role of epigenetics in cancer is, however, still incomplete, and continued research is needed to fulfil the real potential of the epigenome in cancer science and medicine. For example, a recent report suggested that by looking at epigenetic patterns on DNA from blood, scientists may be able to predict which individuals are at a higher risk for cancer development (38).

Comprehensive analyses of human cancer genomes, such as those carried out through The Cancer Genome Atlas, have revealed numerous cancer-causing mutations. These discoveries have led to the development of a new class of therapeutics—molecularly targeted therapeutics—which aim to rectify the cellular changes that arise due to cancer-causing mutations. While these advances have revolutionized cancer treatment, they have also brought attention to the fact that individuals of European ancestry are grossly overrepresented in most genomic investigations (39)(40). The lack of ethnic diversity in human genomic studies is limiting our understanding of cancer biology, including inherited cancer predisposition, in underrepresented populations. Rectifying this issue is an area of active research investigation.

Cancer Development: Influences outside the Cell

Cancer arises due to the disruption of normal cellular functions through genetic and epigenetic changes. Once cancer is initiated, complex interactions between cancer cells and their surrounding environment—known as the tumor microenvironment—contribute to disease progression.

The tumor microenvironment is a specialized niche surrounding the cancer cells in a tumor (see sidebar on Cancer Growth: Local and Global Influences). Bidirectional communications between cancer cells and their microenvironment affect tumor growth and metastasis (41)(42). Furthermore, the tumor microenvironment can shelter cancer cells from the effects of radiation, chemotherapy, and immunotherapy, thereby rendering them resistant to treatment (43). Future studies that uncover additional cellular and molecular properties of the tumor microenvironment will be vital for improving cancer diagnosis and treatment.

Cancer Development: Integrating Our Knowledge

Over the past decade, we have made significant progress in how we understand and treat the complex group of diseases we call cancer. We have learned that each person’s cancer is unique, in part because it is influenced by a patient’s biological characteristics, environmental exposures, and lifestyle. As a result, we have seen a major shift from a “one size fits all” approach to cancer prevention, screening, and treatment to a more personalized approach called precision medicine. The aim of precision medicine is to use information about a person’s genes, proteins, and environment to prevent, diagnose, and treat disease (see Figure 1).

Precision medicine aims to use genetic and other information about a patient’s tumor, as well as other factors, to help diagnose, plan treatment, determine how well treatment is working, or make a prognosis, with the goal of improving clinical outcomes and minimizing unnecessary diagnostic and therapeutic interventions. Precision medicine approaches to treatment are already showing promise for certain patients with cancer (45). Nevertheless, our current knowledge of the underlying causes of cancer initiation and progression is still incomplete and ongoing research will continue to uncover additional cellular and molecular alterations that lead to cancer development. An area of primary focus is understanding the biological basis for disparities in cancer incidence and outcomes among certain segments of the U.S. population (see sidebar on U.S. Cancer Health Disparities). Concerted efforts from all stakeholders in the medical research community will be critical in order to realize the full potential of precision medicine.