새로운 FDA 승인으로 암 관리에서 유전체학의 역할이 증대되었다

새로운 FDA 승인으로 암 관리에서 유전체학의 역할이 증대되었다

최근 미국 식품의약국(FDA)의 약품 허가는 암 치료에 또 다른 이정표를 세웠다. FDA의 조치는 면역 체크포인트 억제제 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)에 대해 승인된 용도의 목록을 확대하였다.

이 경우 환자의 종양에 유전자 돌연변이가 많은 경우, (TMB-H암이라고도 함) 암의 종류에 관계없이 일부 성인이나 소아암을 치료가 승인된다.

이것이 가속 승인이라고 알려진 것이기 때문에, 펨브롤리주맙에 대한 이 새로운 용도 표시는 추가 연구에서 확인되어야 한다. 또한 종양학자들이 이 치료가 환자에게 좋은 선택지인지 결정할 때 고려해야 할 많은 요소들이 있다. 나는 그 문제에 대해 나중에 별도로 언급할 것이다.

그러나 보다 넓은 관점에서 볼 때, 이 새로운 승인으로, 소아 암환자들을 포함한 암 치료에 유전체학의 광범위 이용을 위한 지속적인 진보를 의미한다.

종양학자들이 진행성 암 환자의 경우 특히 효과적인 치료의 관리 표준이 없는 환자들에 대해 종양 유전체 검사(또는 "시퀀싱")를 논의해야 한다는 생각이 강하다. 이는 면역항암제에 대한 반응을 예측할 수 있는 TMB(종양 변이의 크기)와 같은 바이오마커에 대한 테스트뿐만 아니라 특정 표적 암 치료의 혜택을 받을 수 있는 사람들을 식별하는 유전자 변형에도 적용된다.

이러한 유형의 분자 프로파일링은 뇌나 췌장과 같이 치료하기 어려운 암이 있는 많은 종류의의 암 환자들을 위해 더 효과적이고 독성이 덜한 치료법을 찾아내는데 도움을 주었다. 그러나 분자 프로파일링에는 중요한 한계가 있으며, 분명히 이 테스트의 혜택을 받지 못하는 환자들이 많다.

펨브롤리주맙에 대한 이 새로운 승인은 FDA가 분자 테스트의 결과만을 근거로 모든 종류의 암에 대해 "조직 에그노스틱" 방식으로 사용되는 약물을 승인한 네 번째다. 현재 게놈 검사를 필요로 하는 승인된 암 치료법이 많이 존재한다는 점을 감안할 때, 종양 게놈 프로파일링은 현재 알려진 효과적인 치료법이 존재하지 않는 모든 진행성 암 환자에 대해 강력하게 고려되어야 한다고 생각한다.

※"조직 에그노스틱" : 인체 조직에 대한 지식 없이도 기능을 수행할 수 있는 소프트웨어 기술

암 치료에서 유전체 테스트의 역할이 이처럼 증가하고 있는 상황에서, 단지 이런 치료의 권유를 받지 못했다는 이유로 많은 환자들이 분자 표적 치료의 혜택을 받지 못하고 있다는 점을 유념하는 것이 중요하다.

예를 들어, 가장 적절한 치료법을 선택하는데 게놈 테스트가 특히 중요한 폐암에 대한 최근 검토 결과, 환자의 10%~40%가 FDA 승인 치료법에 대한 반응을 예측하는 분자 변이 테스트를 받지 않고 있는 것으로 나타났다. 이러한 테스트는 임상 지침에 의해 권고됨에도 불구하고 말이다.

환자의 수명을 현저하게 연장할 수 있는 이러한 분자 테스트가 부족하다는 것이 걱정스럽다. 국립암연구소에서는 특히 보건 서비스가 미비한 지역의 인구집단의 환자의 유전체 검사의 부족이 현재의 암 관련 지역 간 혹은 인종 간 건강 격차를 더욱 악화시킬 수 있다는 가능성에 대해 걱정한다.

암과 종양 변이 부담(종양 세포의 변이 측정값) 에 대한 학습

TMB-H 종양이 있다는 것은 펨브롤리주맙이 효과적일 것이라는 보장이 아니라 NCI가 지원하는 연구와 조사원이 부분적으로 개발한 탄탄한 증거기반을 바탕으로 한 기회다.

또한 이것은 펨브롤리주맙에 대한 FDA의 첫 번째 승인도 아니라는 점을 유념해야 한다. 2017년 5월, 미세 부수체 불안정성(MSI-H) 종양이라고 알려진 손상된 DNA를 치료하는 세포의 능력에 영향을 미치는 특정 유전적 변화가 있는 암을 치료하는 것이 승인되었다. MSI-H와 TMB-H가 연관되어 있으며 대부분의 MSI-H 종양도 TMB 증가가 나타난다. 그러나 그 반대는 사실이 아니다. 즉, 많은 TMB-H 종양은 MSI-H가 아니다.

더욱이 MSI(미소 부수체 불안정성 : 매우 짧은 염기 서열로 구성된 DNA의 한 부분은 여러 번 반복된다) 상태는 일반적으로 광범위한 종양 염기서열 분석을 통해 반드시 확립될 필요는 없다. 따라서 MSI-H보다 종양에서 더 흔하기 때문에 TMB에 기반을 둔 약물 승인이 중요하다. 따라서 종양 유전체 테스트의 채택을 훨씬 더 많이 촉진해야 한다.

MSI-H나 TMB-H(종양 변이의 크기가 큰)인 암세포는 돌연변이 단백질을 다량 생성하는 경향이 있는데, 그 다음엔 세포 표면에 '네오안티겐 :신항체'로 나타나는 경우가 많다. 정상 세포는 이런 돌연변이 단백질을 발현하지 않기 때문에 네오안티겐(신항체)의 생산은 면역체계의 관심을 끄는 신호가 될 수 있다. 그 결과, 항암 면역 반응을 강화하는 펨브롤리주맙 같은 치료법이 면역세포가 이러한 종양을 죽이는 데 도움이 될 가능성을 높일 수 있다.

FDA가 KEYNOTE-158이라고 불리는 이 새로운 승인을 근거로 한 임상 실험에서, TMB-H 종양 환자의 거의 30%가 치료에 대한 반응을 보였다. 즉, 종양이 완전히 사라진 환자를 포함하여, TMB-H 종양의 크기가 최소한 30% 감소했다는 것을 의미한다. 반면 TMB-H가 아닌 환자의 6%만이 펨브롤리주맙에 대한 반응을 보였다. 이 치료에 응답한 참가자들의 절반은 그들의 종양이 적어도 2년 동안 다시 자라기 시작하지 않았다고 한다!

KEYNOTE-158 시험에 참가한 환자들은 대체요법이나 플라시보(위약)에 무작위로 배정되지는 않았지만, 고형 암 환자들 사이에서 이러한 유형의 지속적인 치료에 대한 반응은 표준 화학요법으로는 극히 드물다.

또한, KEYNOTE-158 시험 참가자들 대부분은 이미 다른 수많은 치료법을 받았으며 암에 효과가 있는 것으로 알려진 치료 선택권이 남은 것이 거의 없었다. FDA의 새로운 승인은 다른 표준 치료 방법 없이 암이 진행된 사람들에게만 적용되기 때문에 그것은 중요한 점이다.

일반적으로 암에 걸린 어린이와 청소년들의 종양은 많은 수의 돌연변이를 가지고 있지 않기 때문에 TMB-H일 가능성이 적다. 그러나 어린이들에게서 발생하는 일부 종양은 TMB-H이며, 이 승인은 이제 그러한 어린 환자들이 이용할 수 있는 잠재적으로 의미 있는 치료 선택지를 갖게 되었다는 것을 의미한다.

유전체학 연구에의 기여

면역요법 반응의 바이오마커로서 TMB를 찾아내는 데 도움이 되는 국립암연구소 지원 연구의 역할은 특히 만족스럽다.

예를 들어, TMB는 암 게놈 지도(TCGA)가 출시되었을 당시에는 개념으로도 존재하지 않았지만, 연구자들은 TCGA 데이터를 이용하여 종양 돌연변이 수치와 면역요법 반응의 관계에 대한 광범위한 분석을 애초에 수행했다. 이번 발견은 얼마나 크고, 고품질의 다양한 연구 데이터를 구축하고 이를 공개하게 하는 것이 의미 있는 치료의 진전으로 이어지는 예상치 못한 파악을 할 수 있는지를 보여주는 또 다른 사례다.

또한 국립암연구소는 이 승인을 위해 TMB-H 종양 환자를 식별하는 데 사용되는 테스트인 FoundationOne CDx를 개발한 회사인 Foundation Medicine과 지속적이고 성공적인 동업관계를 맺고 있다. 국립암연구소가 지원하는 연구자들은 이 테스트가 사용하는 기술의 개발에 중요한 기여를 했다.

하지만 예상대로, 이것은 매우 복잡한 연구 분야다. 최상의 테스트를 하더라도 TMB를 측정하고, 특히 면역치료에 대한 환자의 반응 가능성을 추정하는 것은 간단하지 않다.

그래서 국립암연구소는 치료 결정을 유도하는데 도움이 되는 TMB, MSI 및 기타 바이오마커의 사용을 기반으로 한 추가적인 발전을 이루기 위해 다른 분야에서 노력해왔다. 예를 들어 국립암연구소는 “TMB 조화 프로젝트”에서 암 연구 및 다른 여러 기관과 협업관계를 맺고 있다. 다양한 기술과 접근방식을 사용하여 종양에서 돌연변이 크기를 측정하는 방법을 표준화하기 위해 노력하고 있다. 이 프로젝트는 TMB가 환자 치료에 대한 결정을 유도하는 가장 효과적인 방법으로 사용되도록 하는 데 도움이 될 것이다.

국립암연구소는 “암 정복계획Cancer Moonshot”을 통한 연구도 지원하고 있다. 이 암 정복 계획은 TMB와 기타 바이오마커들이 면역요법에 대한 환자의 반응 방식에 미치는 영향에 대해 연구한다. 그 노력은 암 정복 계획“이 후원하는 암 면역 감시 및 분석 센터와 PACT계획이라는 공공 및 사기업 협업의 소속 연구자들에 의해 수행되고 있다.

좋은 소식이지만 더 배워야 할 것이 있다

이 새로운 승인은 대단하며, 환자 치료에 즉각적인 영향을 미칠 것이다. 하지만, TMB 상태는 종양에 대한 정보의 한 조각에 불과하다는 것을 강조하는 것이 중요하다. 치료와 관련성은 환자의 신체적 능력과 추가 치료를 참아내려는 의지를 포함한 여러 요인에 따라 달라질 수 있다.

키노트-158 시험에서는 대부분의 TMB-H 종양 환자는 펨브롤리주맙의 혜택을 받지 못했으며, TMB가 낮은 소수의 환자가 치료에 반응했다. 이것은 우리가 면역치료제에 누가 반응할 것인지를 예측하기 위해 아직 더 많은 것을 배워야 한다는 것을 암시한다.

예를 들어 면역치료에 대한 반응의 가능성을 높이기 위해 필요한 TMB의 범위가 암에 따라 달라질 수 있다는 증거가 있다. 경제적 부작용을 포함한 부작용이 없는 암 치료는 없기 때문에 암 유형이 치료 반응에 영향을 미치는지와 같은 정보가 중요하다.

식약청이 가속 승인에 필요한 펨브롤리주맙 연구와 국립암연구소가 지원하는 다른 연구에 대한 더 큰 연구가 이러한 질문에 대한 해답을 제공할 수 있기를 바란다. 그런 다음 이러한 답변은 환자와 의사가 충분히 공지를 한 토론을 하고 의사 결정 과정을 공유하는데 도움을 줄 수 있다. 암이 진행된 환자와 그 가족에게는 이런 논의가 필수적이다.

특히 이렇게 치료 결정 등으로 정신없이 바쁜 시기에는 냉소적이 될 수 있다. 그러나 앞서 말했듯이 국립암연구소는 COVID-19 전염병의 도전에 대처하는 동시에 암 환자들에게 가장 긴급한 요구를 해결하는 데 필요한 연구를 지원하고 중요한 진전을 알리는데 전념하고 있다. 암 치료로서의 면역요법의 역할과 가치가 확대되는 것은 환자들에게 좋은 소식이며, 그것은 축하할 만한 일이라고 생각한다.

2020년 7월 8일 : 노먼 E. 샤플리스 박사

A New FDA Approval Furthers the Role of Genomics in Cancer Care

July 8, 2020, by Norman E. Sharpless, M.D.

A recent drug approval by the Food and Drug Administration (FDA) marks another milestone in the treatment of cancer. The action by FDA expands the growing list of approved uses for the immune checkpoint inhibitor pembrolizumab (Keytruda).

In this case, it is now approved to treat some adults or children with advanced cancer, regardless of the type of cancer they have, if the patient’s tumor has a large number of genetic mutations—also called a tumor mutational burden-high (TMB-H) cancer.

Because this is what is known as an accelerated approval, this new indication for pembrolizumab must be confirmed in additional studies. There also are a number of factors for oncologists to consider when deciding whether this treatment is a good option for their patients. I’ll return to those issues later.

But from a broader perspective, this new approval represents a continued march toward the use of genomics to guide cancer treatment, including for children with cancer.

It reinforces the idea that, as a routine matter, oncologists should be discussing tumor genomic testing (or “sequencing”) with their patients with advanced cancer, in particular those for whom there are no effective standard-of-care treatments. This applies to testing not only for markers like TMB that might predict response to immunotherapies, but also for genetic alterations that identify those who might benefit from a specific targeted cancer treatment.

This type of molecular profiling has helped patients with many types of cancers, even hard-to-treat cancers such as brain and pancreatic, by identifying therapies that might be more effective and less toxic for them. But it’s important to note that molecular profiling has important limitations and, clearly, there are many patients who do not benefit from this testing.

This new approval for pembrolizumab marks the fourth time that FDA has approved a drug to be used in a “tissue-agnostic” manner—that is, for any cancer type—based solely on the results of molecular testing. Given that there are now many approved cancer therapies whose use requires genomic testing (via what are known as “companion diagnostics”), I believe that tumor genomic profiling should be strongly considered for all patients with advanced cancers for which no known effective treatments currently exist.

Given this increasing role of genomic testing in cancer care, it is important to note that many patients do not benefit from molecularly targeted treatments because they are never offered that testing.

For example, a recent review in lung cancer, where genomic testing is particularly critical for selecting the most appropriate treatments, found that 10%–40% of patients are not being tested for molecular alterations that predict response to FDA-approved therapies, even though such testing is recommended by clinical guidelines.

This lack of molecular testing, which can lead to the use of treatments with the potential to markedly improve how long patients live, is concerning. At NCI, we’re particularly worried about the possibility that less genomic testing in patients from underserved populations could further exacerbate existing cancer-related health disparities.

Learning about Cancer and Tumor Mutational Burden

Having a TMB-H tumor is not a guarantee that pembrolizumab will be effective, but it is an opportunity, based on a robust evidence base that was developed in part by NCI-supported research and investigators.

It’s also important to note that this is not the first tissue-agnostic FDA approval for pembrolizumab. In May 2017, it was approved to treat any cancer that has specific genetic alterations that affect a cell’s ability to repair damaged DNA, known as microsatellite instability high (MSI-H) tumors. MSI-H and TMB-H are related, with most MSI-H tumors also showing increased TMB. The converse, however, is not true—that is, many TMB-H tumors are not MSI-H.

Moreover, MSI status does not necessarily need to be established through extensive tumor sequencing, whereas TMB status generally does. So having a drug approval based on TMB is important, because it is more common in tumors than MSI-H, and thus should promote far greater adoption of tumor genomic testing.

Cancer cells that are MSI-H or TMB-H tend to produce a large number of mutant proteins, which are then often displayed on the cells' surface as “neoantigens.” Since normal cells do not display such mutant proteins, the production of neoantigens can be a signal that draws the immune system’s attention. That, in turn, can increase the likelihood that treatments like pembrolizumab, which strengthen the anti-tumor immune response, will help immune cells kill those tumors.

In the clinical trial on which FDA based this new approval, called KEYNOTE-158, nearly 30% of patients with TMB-H tumors had a response to treatment—meaning they experienced at least 30% reduction in the size of their tumors—including some whose tumors disappeared completely. In contrast, only 6% of patients who were not TMB-H exhibited a response to pembrolizumab. In half of the participants who responded to the treatment, their tumors did not begin to grow again for at least 2 years!

Although patients on KEYNOTE-158 were not randomly assigned to an alternative therapy or placebo, these types of sustained treatment responses among patients with solid tumors are extremely rare with standard chemotherapies.

In addition, most participants in KEYNOTE-158 had received numerous other therapies and had no remaining treatment options known to be effective against their cancers. That’s an important point, because FDA’s new approval applies only to people with advanced cancer without any other standard treatment options.

In general, tumors in children and young adults with cancer do not have a large number of mutations and are therefore less likely to be TMB-H. But some tumors that arise in children are TMB-H, and this approval now means that such young patients have a new, potentially meaningful treatment option available to them as well.

Contribution of Genomics Research

The role of NCI-supported research in helping to identify TMB as a marker of immunotherapy response is particularly gratifying.

For example, although TMB did not even exist as a concept at the time that The Cancer Genome Atlas (TCGA) was launched, researchers used TCGA data to perform wide-scale analyses of the relationship between tumor mutation numbers and immunotherapy response in the first place. The finding is another example of how building large, high-quality, and diverse sets of research data and making them publicly available can yield unexpected insights that lead to meaningful advances in treatment.

In addition, NCI has had a sustained and successful partnership with Foundation Medicine, the company that developed FoundationOne CDx, the test used to identify patients with TMB-H tumors for this approval. NCI-supported researchers made important contributions to the development of the technologies used by this test.

As should be expected, though, this is an extremely complicated area of research. Even with the best tests, measuring TMB and deciding what that measurement means for individual patients—in particular, estimating their likelihood of response to immunotherapy—is far from straightforward.

So NCI has been working on other fronts to make further advancements that build on the use of TMB, MSI, and other biomarkers to help guide treatment decisions. For example, NCI has partnered with Friends of Cancer Research and several other organizations on the TMB Harmonization ProjectExit Disclaimer, which is working to standardize how mutational burden is measured in tumors using different technologies and approaches. This project will help to ensure that TMB is used in the most effective manner possible to guide decisions about patient care.

NCI is also supporting research through the Cancer MoonshotSM on the impact of TMB and other biomarkers on how patients respond to immunotherapy. That effort is being carried out by researchers who are part of the Moonshot-funded Cancer Immune Monitoring and Analysis CentersExit Disclaimer and through a large public–private partnership called the PACT initiativeExit Disclaimer.

Good News, But More To Learn

This new approval is exciting, and it will have an immediate impact on patient care. However, it’s important to stress that TMB status is just one piece of information about a tumor. Its relevance to treatment may depend on a number of factors, including a patient’s physical ability and willingness to tolerate further treatment.

In KEYNOTE-158, most patients with TMB-H tumors didn’t benefit from pembrolizumab, and a small percentage of patients whose tumors had a low TMB did respond to treatment. This suggests we still have more to learn in order to predict who will respond to immunotherapy drugs.

There is evidence, for example, that the extent of TMB required to improve the likelihood of responding to immunotherapy may vary from cancer to cancer. Information such as whether cancer type influences treatment response is important, because no cancer treatment comes without side effects, including financial toxicity.

Larger studies of pembrolizumab, which are required by FDA as part of an accelerated approval, and other research being supported by NCI can hopefully provide answers to these questions. Those answers can then help patients and their doctors have informed discussions and engage in a true process of shared decision making. For patients with advanced cancer and their families, such discussions are vital.

Especially during these hectic times, one can become cynical. But as I’ve said previously, NCI is committed to addressing the challenges of the COVID-19 pandemic while also supporting the research required to address the most pressing needs for those with cancer and heralding important progress. The expanding role and value of immunotherapy as a cancer treatment is good news for patients, and that’s something I think is worth celebrating.