진행성 방광암에 대한 면역요법의 투여 타이밍이 중요하다

진행성 방광암에 대한 면역요법의 투여 타이밍이 중요하다

방광암에 걸린 대부분의 사람들에게 항암치료를 받은 후 바로 면역치료를 시작하는 것이 암 치료로부터 장기간 휴식을 취하는 것보다 낫다는 새로운 연구 결과가 나왔다.

이번 연구에서는 암 재발 징후가 나타나기 전에 면역치료제 아벨루맙(상표명 : 바벤시오) 치료를 받은 사람이 암이 재발할 때까지 지지치료만을 받은 사람보다 훨씬 오래 살았다.

이 연구 결과는 5월 31일 2020년 미국 임상 종양학 가상 과학 프로그램에서 보고되었다.

이번 연구에 참여하지 않은 폭스 체이스 암 센터의 방광암 연구 책임자인 엘리자베스 플리맥은 ASCO 회의에서 "유지 치료제로 아벨루맙 치료를 받은 환자들은 전이성 방광암 환자 대상의 임상 실험에서 "전체적으로 가장 오래 생존했다"고 말했다.

안드레아 아폴로 국립암연구소 암 연구센터 방광암 과장은 "방광암 임상시험에서 긍정적인 결과를 보게 돼 기쁘다"고 말했다. 그러나 그녀는 방광암에 걸린 사람들에게 최상의 치료방법에 대한 일부 불확실성이 남아 있다고 경고했다.

빠른 재발

신체의 다른 부위로 전이된 방광암을 앓고 있는 사람은 진단 후 약 5%만 5년간 생존할 정도로 예후가 좋지 않다. 대부분의 방광암은 백금 기반 약제(시스플라틴 등)를 사용하는 화학요법에 반응하여 성장을 멈추거나 암이 줄어들고 심지어 사라지기도 하지만, 암은 거의 항상 빠른 속도로, 때로는 불과 몇 주 또는 몇 달 안에, 그리고 공격적으로 성장한다.

식약청은 2016년부터 전이성 방광암 치료를 위한 면역치료제 5종을 허가했다. 이 치료법들은 모두 면역 체크포인트 억제제라고 불리는 약의 종류에 속한다. 면역 체크포인트 억제제는 암세포가 단백질과 결합하여 인체의 면역세포에 의해 죽는 것을 막을 수 있다. 이것은 면역세포를 자유롭게 풀어주어 몸 전체의 암세포를 공격할 수 있도록 할 수 있다.

이러한 약물들 중 몇 가지는 여러 가지 건강상의 이유로 백금 기반 화학요법을 받을 수 없는 방광암에 걸린 일부 사람들에게 초기 치료법 즉 일선요법으로 승인되었다. 다른 승인들은 2차 치료로서 백금 기반 화학요법 후에 재발하는 방광암에 대한 것이었다.

그러나 방광암이 재발할 때 나타나는 공격적인 성질은 많은 사람들이 면역요법이나 다른 어떤 2선 치료도 받을 기회가 없다는 것을 의미한다고, 이 새로운 연구를 이끌고 ASCO 회의에서 결과를 발표한 런던 소재 크룩 바트 암 센터의 토마스 폴스 박사는 설명했다.

그는 "1차 항암화학요법 이후 소수의 환자만이 2선 치료를 받는다. 그리고 이 병은 공격적이고 빠르게 성장하기 때문에 2선 치료로 인한 결과는 좋지 않다."고 포울스 박사가 말했다.

이번 연구에 참여하지 않은 뉴욕대학 랭고네 건강의 펄머터 암 센터의 유전자 의학 온콜로지 소장 아준 발라 박사는 "환자들은 이길 수 없는 상황에 놓여 있다"고 설명했다. 그는 "이 환자들은 4~6주기의 치료를 받았으며, 상당히 심하게 타격을 받았고, 그들은 치료를 중단하기를 원한다."고 말했다.

그래서 연구원들은 면역 체크포인트 억제제를 더 빨리 사용하는 것이 이 질병의 재발을 막을 수 있을 뿐만 아니라 환자들에게도 견딜 수 있는 것인지 알아보기를 원했다.

치료법의 정의

▲ 일차 치료 : 질병에 대한 첫 번째 치료

▲ 유지관리 요법 : 암이 초기 치료 후 사라진 후 재발하지 않도록 돕기 위해 투여하는 치료법

▲ 이차 치료법 : 초기 치료(일선요법)가 효과가 없거나 활동을 중단했을 때 주는 치료

▲ 지원적 관리 : 중증 또는 생명을 위협하는 질환을 가진 환자의 삶의 질을 향상시키기 위한 관리

생존율의 당상한 개선

포올스 박사와 그의 동료들은 “국제 JAVELIN Bladder 100연구”에 국소적으로 진행되었거나 전이된 사람들 700명을 등록시켰다.

모든 참가자들은 이미 시스플라틴으로 치료를 받았으며, 만약 건강이 좋지 않아 시스플라틴 치료를 받을 수 없었다면 젬시타빈(상표명 : 젬자르) 또는 카보플라틴과 젬시타빈으로 항암치료를 받았으며, 화학요법을 받는 동안 그들의 병은 악화되지 않았다.

그런 다음 참가자들은 임의로 아벨루맙 + 지지치료 또는 지지치료만으로 유지치료를 받도록 배정되었다. 유지치료 그룹에 속한 사람들은 암이 다시 자라기 시작할 때까지 2주마다 아벨루맙을 주입 받거나 다른 이유로 연구를 떠났다. 두 그룹 모두에 대한 지지치료에는 통증 관리와 영양 지원, 감염 치료 등이 포함되었다.

암이 악화된 지지치료 그룹 사람들은 시험의 일환으로 아벨루맙을 받지 않았다. 하지만 그들은 연구를 떠난 후에 아벨루맙 치료를 받거나 다른 면역 치료제를 받을 수 있었다.

항암화학요법 후 아벨루맙을 이용한 유지치료는 상당한 이점이 있는 것으로 나타났다. 유지치료를 받은 사람들의 전체 생존율은 21개월 이상이었는데, 암이 악화될 때까지 지지치료만 받은 사람들의 평균 생존 기간은 약 14개월이었다.

이 같은 생존력 향상은 참가자의 종양에 아벨루맙의 표적인 PD-L1이라는 단백질이 높은지 여부를 관찰했다. PD-L1 수준은 면역 체크포인트 억제제를 사용한 치료에 대한 반응의 예측 변수로서 널리 연구되어 왔다.

아벨루맙 그룹의 약 47%, 지지치료 그룹의 약 25%가 치료와 관련이 있는 것으로 생각되는 심각한 부작용을 경험했다. 아벨루맙 그룹에서 가장 흔한 심각한 부작용으로는 요로감염과 빈혈, 피로 등이 있었다.

아벨루맙 치료를 받은 사람의 12%가 부작용을 일으켜 치료를 중단했다. 연구 중에 패혈증으로 인한 사망과 뇌졸중으로 인한 두 건의 사망이 각각 약물 때문인 것으로 확인되었다.

미묘함 및 미래에 대한 질문

시험 결과를 해석할 때 몇 가지 요인을 신중하게 고려해야 한다고 아폴로 박사는 설명했다.

중요한 것은 이 연구가 즉시 아벨루맙 치료를 받은 환자들과 암이 진행되었을 때 아벨루맙 치료를 받은 환자의 생존을 직접적으로 비교하지 않았다는 것이다. 처음에지지 치료를 받은 참가자들 중 약 절반만이 암이 악화되자 면역 치료를 계속 받았다. 아폴로 박사는 여러 국가에서는 환자들이 이러한 약물에 접근하지 못하는 등 여러 가지 이유가 있을 수 있다고 말했다.

그러나 일부 사람들에게는 암이 너무 빨리 진행되어 가고 있는 것 같다고 그녀는 덧붙였다. "이 종양들이 자라기 시작하면 아주 빨리 자라기 시작한다. 따라서 진행 시점에서 면역요법을 시작하기를 기다린다면, 어쩌면 너무 늦었을지도 모른다."라고 아폴로 박사가 덧붙였다.

플리맥 박사는 "모든 환자가 2선 치료라는 안전망에 걸려들지는 않을 것"이라고 입을 모았다.

그래서 발라 박사는 일단 JAVELIN 연구에서 얻은 중요한 메시지는 "화학요법을 받은 후, 면역요법을 할 때까지 기다리지 않는 것"이라고 말했다.

그러나 점점 더 많은 연구에서 일부 환자들이 1차 치료로 면역요법을 받아야 하는지에 대해 연구하고 있다고 그는 말했다. 발라 박사는 "면역요법은 지난 30년간 우리가 이룬 가장 중요한 진보 중 하나"라고 말했다.

"JAVELIN 연구의 결과는 어떤 환자가 백금 기반 화학요법으로 1차 치료에서 어떤 혜택을 받는지에 대해 답을 얻을 수 없다"고 그는 덧붙였다. "이번 시험은 화학요법이 반드시 모든 환자에게 최선의 선택인가? 라는 질문을 위한 것이 아니다" 라고 그가 설명했다.

그리고 방광암에 대한 면역치료를 받는 일부 환자들은 수년 동안 지속중인 관해에 있다고 그는 말했다. "그래서 우리는 다음과 같은 것을 알아내야 한다. 암 치료의 어느 시점에서 환자에게 그 치료법을 소개할 수 있는 가장 좋은 방법은 무엇일까?"

아폴로 박사는 "현재 진행 중인 연구가 이러한 질문에 답하는 데 도움이 될 것이며 다른 연구자들은 아직 전이되지 않은 방광암 환자들에게 면역치료를 해야 하는지를 연구하고 있다"고 말했다.

"나는 많은 시간과 노력을 이 종양에 바치고 있다는 것에 흥분된다."고 그녀는 말했다. 그는 "방광암에 대해 아무도 관심을 갖지 않던 시절이 너무 길었다. 이제 효과가 있는 면역요법이 나왔으니, 그것을 토대로 하여 환자의 생존율을 향상시킬 수 있도록 하고 있다"고 말했다.

2020년 6월 24일 : 국립암연구소 제공

Study Clarifies Timing of Immunotherapy for Advanced Bladder Cancer

June 24, 2020, by NCI Staff

For most people with advanced bladder cancer, starting immunotherapy shortly after initial treatment with chemotherapy is better than taking an extended break from cancer treatment, according to results from a new study.

In the study, people who received the immunotherapy drug avelumab (Bavencio) before any sign of cancer recurrence lived substantially longer than people who received supportive care aloneExit Disclaimer until their cancer returned.

The findings were reported May 31 at the 2020 American Society of Clinical Oncology Virtual Scientific Program.

Patients who received avelumab as maintenance therapy had “the longest overall survival ever documented” in a clinical trial for patients with metastatic bladder cancer, said Elizabeth Plimack, M.D., head of bladder cancer research at Fox Chase Cancer Center, who was not involved with the study, speaking at the ASCO meeting.

“It’s great to see positive results” in a clinical trial for bladder cancer, said Andrea Apolo, M.D., head of the Bladder Cancer Section at NCI’s Center for Cancer Research. However, she cautioned, some uncertainties remain about the best order of treatments for people with advanced bladder cancer.

Rapid Recurrence

People with bladder cancer that has spread to other parts of the body (metastasized) have a poor prognosis, with only about 5% living for 5 years after diagnosis. Although most bladder cancers stop growing, shrink, or even disappear in response to chemotherapy that uses a platinum-based drug (such as cisplatin), the cancer almost always returns rapidly, sometimes within just a few weeks or months, and grows aggressively.

Treatment Definitions

•First-line therapy: The first treatment given for a disease.

•Maintenance therapy: Treatment that is given to help keep cancer from coming back after it has disappeared following the initial therapy.

•Second-line therapy: Treatment that is given when initial treatment (first-line therapy) doesn’t work or stops working.

•Supportive care: Care given to improve the quality of life of patients who have a serious or life-threatening disease.

Since 2016, the Food and Drug Administration has approved five different immunotherapy drugs for the treatment of metastatic bladder cancer. These therapies all belong to a class of drugs called immune checkpoint inhibitors. Checkpoint inhibitors bind to proteins that can keep cancer cells from being killed by the body’s immune cells. This can free immune cells to attack cancer cells throughout the body.

Several of these drugs were approved as initial therapies (first-line therapy) for some people with advanced bladder cancer who, for various health reasons, cannot receive platinum-based chemotherapy. Other approvals were for bladder cancer that recurs after platinum-based chemotherapy (second-line therapy).

But the aggressive nature of bladder cancer when it recurs means that many people never have the opportunity to receive immunotherapy—or any other second-line therapy, explained Thomas Powles, M.D., of the CRUK Barts Cancer Centre in London, who led the new study and presented the results at the ASCO meeting.

“After first-line chemotherapy, only a minority of patients get second-line treatment. And outcomes with second-line treatment are poor, because the disease is aggressive and grows rapidly,” said Dr. Powles.

Patients are left in what can feel like a no-win situation, explained Arjun Balar, M.D., director of Genitourinary Medical Oncology at NYU Langone Health’s Perlmutter Cancer Center, who was not involved with the study. Platinum-based chemotherapy can be grueling, he continued, and “these patients have had four to six cycles of treatment, and they’re pretty beat up. They want a break [from treatment].”

So, researchers wanted to see whether moving more quickly to using a checkpoint inhibitor could not only forestall the disease’s return but also be tolerable to patients.

Substantial Improvement in Survival

Dr. Powles and his colleagues enrolled 700 people with locally advanced or metastatic bladder cancer in the international JAVELIN Bladder 100 study.

All participants had already received chemotherapy—with either cisplatin and gemcitabine (Gemzar) or carboplatin and gemcitabine, if their health did not allow them to receive cisplatin—and their disease had not worsened during chemotherapy.

Participants were then randomly assigned to receive either maintenance treatment with avelumab plus supportive care or supportive care alone. People in the maintenance group received infusions of avelumab every 2 weeks until their cancer started growing again or they left the study for other reasons. Supportive care for both groups included pain management, nutritional support, and treatment of infections.

People in the supportive care group whose cancer got worse did not receive avelumab as part of the trial. However, they could receive it or any other immunotherapy drug after leaving the study.

Maintenance treatment with avelumab after chemotherapy turned out to have substantial benefits. The median overall survival for people who received maintenance avelumab was more than 21 months, compared with about 14 months for people who received only supportive care until their cancer got worse.

This improvement in survival was seen whether or not participants’ tumors had high levels of a protein called PD-L1, which is the target of avelumab. PD-L1 levels have been widely studied as a predictor of response to treatment with checkpoint inhibitors.

About 47% of people in the avelumab group and 25% of people in the supportive care group experienced serious side effects thought to be related to treatment. The most common serious side effects in the avelumab group included urinary tract infections, anemia, and fatigue.

Twelve percent of people who received avelumab had side effects that caused them to stop treatment. Two deaths during the study—one from sepsis and one from stroke—were determined to be due to the drug.

Subtleties and Future Questions

Several factors have to be carefully considered in interpreting the trial results, explained Dr. Apolo.

A major one is that the study did not directly compare survival between people who got avelumab immediately versus when their cancer progressed. Only about half of the participants who initially received supportive care alone went on to receive immunotherapy after their cancer got worse. There could be many reasons for this, including lack of access to these drugs in different countries, Dr. Apolo said.

But it also might be that, for some people, the cancer was progressing too rapidly, she added. “When these tumors start growing, they start growing very quickly. So if you wait to start [immunotherapy] at the time of progression, maybe it’s too late,” added Dr. Apolo.

“Not all patients will be caught by the second-line [therapy] safety net,” agreed Dr. Plimack.

So, for now, said Dr. Balar, the takeaway message from the JAVELIN study is “after chemotherapy, don’t wait to give immunotherapy.”

But more and more, studies are looking at whether some patients should receive immunotherapy as first-line treatment, he continued. “Immunotherapy is one of the most important advances we’ve made in the last 30 years,” Dr. Balar said.

The JAVELIN results can’t provide any insight into which patients benefit from first-line treatment with a platinum-based chemotherapy, he added. “This trial wasn’t designed to ask: Is chemotherapy necessarily the best choice for every patient?” he explained.

And some patients who receive immunotherapy for bladder cancer have remissions that last for years, he continued. “So, we need to figure out: What’s the best way to introduce that treatment to patients at some point in their cancer care?”

Ongoing studies will help answer those questions, while others are studying whether immunotherapy should be given to people with bladder cancer that has not yet metastasized, said Dr. Apolo.

"I'm thrilled that so much time and effort is being dedicated to this tumor,” she said. “There were so many years when nobody was interested in doing [studies] in bladder cancer, because nothing worked. Now that we have immunotherapy that works, we're building on that so we can improve survival for patients.”