셀퍼카티닙을 RET 유전자 변이의 갑상선 및 폐암 치료용으로 승인

셀퍼카티닙을 RET 유전자 변이의 갑상선 및 폐암 치료용으로 승인
종양이 RET라고 불리는 유전자에 특정한 변이를 포함하고 있는 갑상선이나 폐암에 걸린 사람들은 이제 새로운 치료 선택지를 갖게 되었다.

미국 식품의약국(FDA)은 8일 RET 변이 갑상선암이나 비소세포 폐암으로 특정 환자를 치료하는 약물 셀퍼카티닙(상표명 : 리티브모)에 대해 가속 승인을 하였다. 그 약은 RET 단백질의 활동을 차단하는 작용이 있다.

이 약의 승인은 많은 경우 6개월 이상 RET 변이 폐암과 갑상선암에 걸린 모든 환자의 절반 이상에서 종양을 감소시켰다는 연구에 근거했다. 알약으로 복용하는 셀퍼카티닙은 RET 활동을 차단하는 오래된 약보다 부작용이 적은 것으로 나타났다.

LIVERTTO-001로 알려진 임상시험인 ‘셀퍼카티닙 연구’는 일라이 릴리 컴퍼니와 이 약의 원 제조사인 록소 온콜로지(현재의 릴리의 록소 온콜로지)가 후원했다.

승인에 따라 셀퍼카티닙은 RET 변이 암 환자군 3개 그룹에 사용할 수 있다. 비소세포폐암이 전이되었거나 전이된 성인 환자 그룹과 전신요법이 필요한 진행성 혹은 전이 갑상선 수질암에 걸린 성인과 12살 이상의 어린이 환자 그룹 및 전신요법이 필요한 방사성 요드 치료에 내성이 생긴 진행성 혹은 전이 갑상선 수질암에 걸린 성인 및 12살 이상의 어린이 환자 그룹에 사용 가능하다.

FDA 가속화 승인이라는 절차는 심각한 질환의 치료와 지금까지 부족했던 의학적 필요를 충족시키는 약물의 사용을 앞당기기 위해 고안되었다. 셀퍼카티닙의 승인은 종양을 수축시키는 약물의 능력과 그 반응 지속 시간에 기초했다. FDA는 이 치료가 환자의 수명을 향상시키는 것과 같은 임상적 이점이 있다는 것을 확인하기 위해 추가적인 연구가 필요하다.

암의 성장을 촉진하는 RET 변이
RET 변이는 전체적으로 암에서는 드물지만 폐암과 갑상선암에서는 더 흔하다. 비소세포 폐암 환자 중 약 2%와 갑상선암의 가장 흔한 유형인 갑상선 수질암 환자 중 10%~20%가 RET 유전자의 일부가 RET 융합-양성 암으로 알려진 다른 유전자의 일부에 융합되는 종양을 가지고 있다. 또한 RET에서 더 작은 유전적 변이가 모든 중상의 갑상선 수질암 환자의 절반 이상에서 발견된다.

갑상선 수질암은 드물지만 RET 변이 갑상선 암에 걸린 사람들의 전망은 갑상선 수질암에 걸린 사람들보다 더 나쁘다고 매사추세츠 종합병원의 LIBRETTO-001 연구의 연구원인 로리 워스 박사는 말했다.

RET 유전자 융합과 돌연변이는 암세포의 성장을 촉진하는 비정상적인 RET 단백질의 생성을 초래한다. RET는 키나아제라고 불리는 단백질의 일종으로, 다양한 세포 과정에 관여한다.

셀퍼카티닙은 다른 키나제에 대한 RET 활동을 최소화하면서 RET를 표적으로 설계되었다. 위스 박사는 "현재 우리 무기고에서 RET 변이 암에 대해 어느 정도 작용을 하고 있는 다른 약의 대부분은 RET 외에도 다른 키나제들의 활동을 표적화하고 차단하는 다중 키나제 억제제"라고 말했다.

카보잔티닙(상표명 : 카보메틱스)과 반데타닙(상표명 : 카프렐사)을 포함한 다른 약품들은 이러한 암에 대해 어느 정도 작용을 하지만, RET-변이 암을 치료하는 데 있어 유용성은 부작용 때문에 제한이 있다. 초기 약물들은 다중의 키나제를 차단하기 때문에 부작용의 가능성이 셀퍼카티닙보다 높다고 그녀는 설명했다.

폐암 및 갑상선암 환자에 대한 임상연구 결과
리브레토-001 실험은 RET 변이 암에 걸린 사람들에게 셀퍼카티닙을 테스트하기 위해 시작되었고, 이 1~2상의 실험 참가자들 모두가 연구 약물을 받았다.

화학요법으로 사전 치료를 받은 RET 융합-양성 비소세포 폐암 환자 105명에 대한 결과가 앞서 발표한 'Cancer Currents posts'에 설명되어 있다. 이전에 치료받지 못한 39명의 RET 융합 양성 폐암 환자 중 2번째 그룹인 85%가 약물에 반응했다. 즉 종양이 줄어들었고 그 중 58%는 6개월 이상 지속되는 반응을 보였다.

이 시험에는 또 이전에 카보잔티닙, 반데타닙, 또는 둘 다로 치료받은 RET 변이 갑상선암 환자 55명과 이들 약을 받지 않은 환자 88명도 함께 참여했다. 사전 치료와 무 사전 치료 그룹에서 각각 69%와 73%의 반응률을 보였으며, 대부분의 환자에서 6개월 이상 반응이 지속되었다.

방사성 요오드 치료에 더 이상 반응하지 않고 이전 전신 치료를 받은 RET 융합 양성 갑상선암 환자 19명과 방사성 요오드만 받은 환자 8명의 반응률은 각각 79%와 100%로 나타났다. 이러한 반응은 많은 환자들에게서 6개월 이상 지속되었다.

위스 박사는 "반응률이 높을 뿐 아니라 반응이 매우 오래 지속됐다"고 말했다. 조사원들은 이 연구에서 환자들을 계속 추적하고 있으며 처음에 이 약에 반응했던 대부분의 환자들은 여전히 반응하고 있다고 그녀는 말했다.

셀퍼카티닙의 가장 흔한 부작용은 설사와 고혈압, 그리고 간 독성의 징후인 두 가지 간 효소의 혈중 수치 증가였다. 비정상적인 심장 박동과 폐렴 등 심각한 부작용이 연구에 참여한 전체 환자의 3분의 1에서 발생했다. 대부분의 부작용은 관리할 수 있지만, 환자의 5%는 심각한 부작용 때문에 영구적으로 치료를 중단했다.

RET 변이가 있는 암들에 대한 유망한 선택지
위스 박사는 "RET 변이 갑상선암 환자들을 치료하는 데 도움이 되는 신약이 나온 것뿐만 아니라 이 약은 다른 FDA가 승인한 갑상선암 치료제에 비해 정말 작용이 좋고 부작용 개요도 좋다"고 말했다.

델 리베로 박사는 셀퍼카티닙이 다른 치료에는 내성을 보이는 RET V804 돌연변이가 있는 갑상선 종양을 수축시켰다고 말했다.

셀퍼카티닙이 환자의 수명을 연장하는 데 도움이 될지는 아직 알려지지 않았다"고 그녀는 말했다. 그러나 그녀는 지금까지의 결과를 보면 결국 이 약이 RET 변이 암, 특히 갑상선 수질암에 걸린 사람들에게 1선 치료제가 될 것이라고 말했다. 델 리베로 박사는 "더 많은 정보가 필요하지만 그래도 우리는 이 치료에 대해 낙관적이다"고 덧붙였다.

이러한 추가적인 정보를 제공하기 위해, 일라이 릴리 사는 진행성 RET 변이 갑상선 수질암에 걸린 사람들의 셀퍼카티닙과 카보잔티닙 또는 밴데타닙을 비교하는 임상 3상을 시작했다. 그러나 위스 박사는 COVID-19 대유행으로 인해 그녀의 병원을 포함한 일부 연구 현장에서 일시적으로 환자 등록이 지연되거나 중단되었다고 말했다.

마지막으로 위스 박사는 "이제 정말 좋은 RET 치료법을 갖게 되었으니, 갑상선 수질암 환자의 종양 샘플에서 세포가 RET 변이가 있는지 알아보기 위해 유전자 검사를 하는 것이 중요하다는 것을 의사와 환자가 확실히 알 수 있도록 해야 한다"고 말했다.

2020년 6월 15일 : 국립암연구소 제공

Selpercatinib Approved for Thyroid and Lung Cancers with RET Gene Alterations.

June 15, 2020, by NCI Staff

People with thyroid or lung cancer whose tumors contain specific alterations in a gene called RET now have a new treatment option.

On May 8, the Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approval for the drug selpercatinib (Retevmo) to treat certain patients with RET-altered thyroid cancer or non-small cell lung cancer. The drug works by blocking the activity of RET proteins.

The drug’s approval was based on a study in which it shrank tumors in more than half of all patients with advanced RET-altered lung and thyroid cancers, in many cases for 6 months or longer. Selpercatinib, which is taken as a pill, appears to have fewer side effects than older drugs that block RET activity.

The study of selpercatinib, a clinical trial known as LIBRETTO-001, was sponsored by Eli Lilly and Company and Loxo Oncology, the original maker of the drug (now Loxo Oncology at Lilly).

Selpercatinib, the first drug to selectively target RET, is “an important development for the treatment of RET-altered cancers,” said Jaydira del Rivero, M.D., an oncologist specializing in endocrine cancers in NCI’s Center for Cancer Research, who was not involved in the study.

Under the approval, selpercatinib can be used in three groups of patients with RET-altered cancers: adults with non-small cell lung cancer that has spread, or metastasized; adults and children 12 years old and older with advanced or metastatic medullary thyroid cancer who require systemic therapy; and adults and children 12 years old and older with advanced or metastatic papillary thyroid cancer that is resistant to treatment with radioactive iodine and who require systemic therapy.

An accelerated FDA approval is designed to speed the availability of drugs that treat serious conditions and fill an unmet medical need. The approval of selpercatinib was based on the drug’s ability to shrink tumors and the duration of that response. Further studies are required by FDA to confirm that the treatment provides a clinical benefit to patients, such as by improving how long they live.

RET Alterations Spur Cancer Growth

RET alterations are rare in cancer overall but more common in lung and thyroid cancers. About 2% of people with non-small cell lung cancer and 10%–20% of those with papillary thyroid cancer, the most common type of thyroid cancer, have tumors in which a piece of the RET gene is fused to part of another gene, known as RET fusion–positive cancer. In addition, smaller genetic alterations (mutations) in RET are found in more than half of all cases of medullary thyroid cancer.

Although medullary thyroid cancer is rare, the outlook for people with this form of thyroid cancer is worse than for people with papillary thyroid cancer, said LIBRETTO-001 study investigator Lori Wirth, M.D., of Massachusetts General Hospital.

RET gene fusions and mutations result in the production of abnormal RET proteins, which spur the growth of cancer cells. RET is a type of protein called a kinase, which is involved in various cell processes.

Selpercatinib “was designed to target RET while minimizing its activity against other kinases. Most of the other drugs now in our arsenal that have some activity against RET-altered cancers are multi-kinase inhibitors that target and block the activity of other kinases” in addition to RET, Dr. Wirth said.

Although these other drugs, including cabozantinib (Cabometyx) and vandetanib (Caprelsa), have some activity against these cancers, their usefulness in treating RET-altered cancers is limited by their side effects. Because these earlier drugs block multiple kinases, the likelihood of side effects is higher than it is with the selpercatinib, she explained.

Clinical Study Results for Patients with Lung and Thyroid Cancer

The LIBRETTO-001 trial was launched to test selpercatinib in people with RET-altered cancers, and all participants in this phase 1/2 trial received the study drug.

Results for 105 patients with RET fusion–positive non-small cell lung cancer who had prior treatment with chemotherapy were described in an earlier Cancer Currents post. Among a second group of 39 patients with RET fusion–positive lung cancer who had not been treated previously, 85% responded to the drug—that is, their tumors shrank—and 58% of those patients had responses lasting 6 months or longer.

The trial also enrolled 55 patients with RET-altered medullary thyroid cancer who had previously been treated with cabozantinib, vandetanib, or both, as well as 88 who had not received these drugs. The response rates were 69% and 73% in the prior-treatment and no-prior-treatment groups, respectively, and in most patients the responses lasted 6 months or longer.

For the 19 patients in the study with RET fusion-positive thyroid cancer whose disease was no longer responding to radioactive iodine treatment and had received previous systemic treatment and 8 patients who had received only radioactive iodine, the response rates were 79% and 100%, respectively. These responses lasted 6 months or longer in many patients.

“Not only did we see high response rates, but the responses were also very long-lasting,” Dr. Wirth said. Investigators are continuing to follow patients in the study, and most patients who initially responded to the drug are still responding, she said.

The most common side effects of selpercatinib included diarrhea, high blood pressure, and increased blood levels of two liver enzymes—a sign of liver toxicity. Serious side effects, including abnormal heart rhythms and pneumonia, occurred in one-third of all patients in the study.

While most side effects could be managed, 5% of patients stopped treatment permanently because of serious side effects.

A Promising Option for Cancers with RET Alterations

“It’s not just that we have a new drug to help treat our patients with RET-altered thyroid cancers, but the drug has really good activity and a good side-effect profile” compared with other FDA-approved treatments for thyroid cancer, Dr. Wirth said.

Also important, Dr. del Rivero said, is that selpercatinib shrank thyroid tumors containing a the RET V804 mutation, which are resistant to other therapies.

It’s still not known if selpercatinib will help patients live longer, she continued. But she said the results so far suggest that the drug will eventually become the first-line treatment for people with RET-altered cancers, especially medullary thyroid cancer.

“More information is needed, but we are optimistic about this treatment,” Dr. del Rivero added.

To help provide this additional information, Eli Lilly has launched a phase 3 clinical trial that will compare selpercatinib with either cabozantinib or vandetanib in people with advanced, RET-mutated medullary thyroid cancer. However, Dr. Wirth said, the COVID-19 pandemic has temporarily slowed or halted enrollment of patients into the trial at some study sites, including her hospital.

Finally, Dr. Wirth said, “Now that we have a really good RET-specific therapy, we need to make sure that doctors and patients know” that it’s important to do genomic testing on tumor samples from patients with medullary thyroid cancer, to find out if they contain alterations in RET.