두 번의 FDA 승인으로 전립선암 치료제는 PARP 시대로 접어들었다

두 번의 FDA 승인으로 전립선암 치료제는 PARP 시대로 접어들었다

최근 미국 식품의약국(FDA)의 두 번의 승인으로 전립선암에 걸린 일부 남성들에게 표적 치료의 역할의 확대라는 새로운 치료의 길을 열었다.

FDA는 올라파립(상표명 : 린파자)과 루카파립(상표명 : 루브라카)이라는 약제에 대해 승인을 하였다. 이 두 종류의 약물은 전립선암이 퍼졌거나 전이된 남성들, 그리고 종종 거세 저항성 질환이라 부르는 표준 호르몬 치료에 대한 반응이 멈춘 남성들에게 사용된다. 두 약물 중 어떤 약이든 받으려면, 환자의 세포가 세포의 DNA에 손상을 복구하는 것을 막는 특정한 유전자의 변이가 있어야 한다.

전이성 전립선암의 많은 치료는 암의 성장과 확산을 촉진하는 호르몬의 능력을 차단하는 치료법을 중심으로 이루어진다. 그러나 알약으로 복용하는 올라파립과 루카파립은 다르게 작용한다. 그들은 세포가 DNA의 특정 유형의 손상을 치료하는 것을 돕는 PARP라고 알려진 단백질의 활동을 차단한다.

전이성 전립선암에 걸린 남성의 20%~30%가 세포의 DNA 복구 메커니즘을 손상시키는 유전자의 변이를 가지고 있다는 연구 결과가 나왔다. 그래서 이제 이 남성들을 위해 연속적으로 두 가지의 새로이 승인된 치료법을 갖게 된 것은 환자들에게는 "좋은 소식"이라고 툴레인 암 센터의 의학 책임자이자 전립선 암 전문가인 올리버 사토르 박사는 말했다.

이 말에 대해 전립선암에 대한 새로운 치료법을 개발하는 데 초점을 맞추고 있는 국립암연구소 암 연구 센터의 비뇨기 종양과장인 파티마 카자이 박사는 동의했다. 카자이 박사는 지난 10년간 전립선암에 대한 새로운 치료법이 붐을 이루었다고 말했다. 그러나 이들 중 유전자 표적 치료법은 거의 없으며, 다른 종류의 암을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 특정한 유전적 변화를 가진 세포를 연구하기 위한 것이다.

"전립선암 부문에서, 우리는 이제 이러한 표적 치료법의 장점을 보기 시작하고 있으며, 이런 일은 정말 신난다" 고 그녀가 말을 이었다.

PARP는 이제 전립선암의 주요 치료 표적이 되었다.

※PARP : DNA 손상의 복구를 포함하여 세포의 많은 기능에 관여하는 효소. DNA 손상은 정상적인 세포 활동으로도 발생하지만, 자외선, 일부 항암제 및 암 치료에 사용되는 방사선으로 인해 발생할 수 있다. PARP-1 억제제는 암 치료에도 연구되고 있다. 약자로 PARP라고 한다.

[네이버 지식백과] 다중(에이디피-리보스) 당중합효소 [poly (ADP-ribose) polymerase] (암 용어 사전)

지난 10년 동안, 올라파립과 루카파립은 난소암과 유방암을 앓고 있는 여성들에게 중요한 치료법이 되어 왔는데, 이 여성들에게는 DNA 복구 과정에 영향을 미치는 유전자의 변이가 흔하다. 그러한 변화가 가장 빈번하게 일어나는 것 중에는 BRCA1과 BRCA2 유전자에 있는 것도 있다.

연구자들이 BRCA 유전자가 변이된 사람들을 PARP 억제제를 사용한 치료의 이상적인 후보자로 알아낸 것은 우연이 아니다.

BRCA 단백질과 일부 PARP 단백질은 둘 다 DNA 손상에 대한 세포의 반응에 필수적인 구성 요소들이다. 만약 BRCA1이나 BRCA2 돌연변이로 인해 그러한 반응이 이미 기능상실이 되었다면, 연구자들은 PARP 단백질의 활동을 차단하는 것은 이미 천천히 새는 타이어에 구멍을 뚫는 것과 같이 어떤 복구의 기회도 없이 더 방해할 수 있다고 추론했다. 만약 암세포가 DNA 손상을 고칠 수 없다면, 그들은 죽을 것이다.

전립선암은 BRCA1과 BRCA2의 변이뿐만 아니라 DNA 손상에 반응하는 세포의 능력에 관련된 다른 유전자가 이 병에 걸린 남성의 약 1/4에 존재할 수 있다는 연구 결과가 나온 후 PARP 억제제의 또 다른 유력한 후보로 떠올랐다. 다른 연구들은 이러한 유전적 변이를 전립선암의 위험 증가와 연관시켰으며, 또한 더 공격적인 질병과도 연관시켰다.

카르자이 박사는 이러한 발견으로 전이성 전립선암에 걸린 남성들에게 일련의 PARP 억제제 임상시험이 진행되어 새로운 FDA 승인을 위한 토대가 마련되었다고 설명했다.

“PROFOUND‘라는 시험은 BRCA2 유전자의 변이 남성에게 가장 많은 혜택을 제공하였다.

5월 19일 발표된 올라파립의 승인은 “PROFOUND”라는 대규모 임상시험의 결과에 근거한 것이었다.

그 시험은 DNA 수리 유전자에 돌연변이가 있는 남성을 등록하고 그들을 두 개의 집단으로 나누었다. 코호트 A는 각각 DNA 수리에 중요한 역할을 하는 BRCA1, BRCA2 또는 ATM 유전자에 변이가 있는 남성을 포함했다. 코호트 B는 DNA 복구에 어느 정도 관여하는 12개의 다른 유전자의 그룹에 변이가 있었던 남성들을 포함했다.

실험 대상 남성들은 모두 전립선암 세포 내 호르몬 차단을 위해 작용하는 아비라테론(상표명 : 자이티가)이나 엔잘루타미드(상표명 : 엑스탄디)로 치료에도 불구하고 악화한 암이 있었다.

임상시험에 참가한 387명의 남성들은 무작위로 올라파립을 받은 치료집단이나 아비라테론이나 엔잘루타미드(각 환자의 종양전문의가 선택한 것)를 받은 통제집단 중 한 곳에 배정되었다.

코호트 A에서 올라파립으로 치료받은 남성은 아비라테론이나 엔잘루타미드로 치료한 남성보다 암이 악화되고 있다는 증거 없이 (표준 영상 시술로 측정했을 때) 두 배 이상 오래 살았다. 중위수는 3.6개월이었다. 코호트 A의 치료 집단도 전반적으로 더 오래 살았으며, 올라파립은 생존 기간이 4개월 이상 향상되었다(19.1개월 대비 14.7개월).

또 올라파립으로 치료받은 남성은 다른 두 가지 약물 중 하나로 치료한 남성(33% 대 2%)보다 자신의 종양이 축소될 가능성이 훨씬 높았다.

노스웨스턴 메디신의 마하 후세인 수석 연구원에 따르면 전립선암은 뼈까지 전이되는 경향이 있어 특정 종양의 크기를 줄이면 환자에게 의미 있는 영향을 미칠 수 있다고 한다. 후세인 박사는 지난해 말 유럽의료온콜로지(ESMO) 연차총회에서 실험 결과를 발표하면서 "뼈로 전이된 후 관리를 잘하지 않으면 상당히 고통스러울 수 있다"고 말했다.

FDA의 승인 내용은 시험에서 분석한 대로 DNA 수리 유전자가 변이된 남성에게 이 약물을 사용하는 것을 포함한다. 그러나 이 시험의 조사원이기도 했던 사토르 박사는 BRCA2에 변이가 있는 남성들은 무 진행 생존에서 가장 큰 개선을 경험하면서 치료에 가장 잘 반응하는 것 같다고 언급했다. 그리고 이 남성들은 시험 참가자의 약 3분의 1을 차지했다. 반면에 ATM 유전자에 변이가 있는 남성들은 통제그룹에 있는 사람들보다 더 결과가 좋지 못했다.

코호트 B에서 올라파립은 RAD54L와 PALB2를 포함하여 종양이 DNA 수리에 관여하는 일부 "비정상적인 유전자"에 변이를 일으킨 남성들에게 어느 정도 효험을 보이는 것으로 나타났다고 사토르 박사는 말을 계속하였다.

FDA는 또한 올라파립 치료를 받기 위해 유전적 변이가 있는 전이성 거세 저항성 전립선암 환자를 식별하기 위한 BRACAnalysis CDx와 Foundation One CDx의 두 가지 검사를 동시에 승인했다.

“TRITON2” 시험결과 루카파립에 대한 가속 승인이 나왔다.

5월 15일 발표된 루카파립에 대한 FDA의 승인은 올라파립에 부여된 것과 약간 다르다.

우선, 그것은 가속화된 승인이었다. 즉, 루카파립이 무 진행 생존의 개선과 같은 환자에게 유익할 수 있음을 강력히 시사하는 임상 실험 결과에 기초하여 승인이 허가되었다는 것을 의미한다.

또한 승인된 용도는 BRCA1 또는 BRCA2에서 돌연변이를 가진 남성만을 대상으로 하며, 화학요법은 물론 호르몬 차단 치료로 초기 치료에도 불구하고 진행된 암에 한한다.

이 승인은 TRITON2라고 불리는 115명의 환자를 대상으로 한 임상시험 결과에 근거한 것이었다. “PROFOUND” 시험과 유사하게 TRITON2는 다수의 DNA 수리 유전자에 변이가 있는 남성들을 등록시켰는데, 그중 가장 큰 그룹은 BRCA2 돌연변이를 가진 남성들이었다. 시험에 참가한 모든 남자들은 루카파립으로 치료를 받았다.

작년 말 ESMO 회의에서 발표된 자료에 따르면, 그리고 PROFOUND시험에서 보았던 것과 유사한 자료에 따르면, BRCA2 변이의 남성들이 PARP 억제제에 가장 많이 반응할 가능성이 높았다. BRCA2 변이의 62명의 남성들 중 거의 45%가 종양 반응을 보였다. 그리고 이 남성들의 절반 이상에서, 반응은 적어도 6개월 동안 지속되었다.

카르자이 박사는 전반적으로 전립선암에 걸린 남성들 사이에서 BRCA2의 변이가 PARP 억제제의 "진짜 효과가 있는 것이며, 이러한 시험에서 정말 그런 현상을 보고 있는 것 같소."라고 말했다.

치료 선택 : 올라파립인가 혹은 루카파립인가?

종종 여러 약물이 동일하거나 이 경우 매우 유사한 사용에 대해 승인된 경우, 각 약물과 관련된 부작용은 의사들이 각 환자에게 가장 적합한 치료법을 결정하는 데 도움을 줄 수 있다.

사토르 박사는 전반적으로 올라파립과 루카파립에 의한 부작용의 종류나 심도에 주목할 만한 차이가 없다고 설명했다.

그리고 대부분의 환자들이 두 약에 의해 유발되는 부작용을 비교적 잘 다루는 것 같지만, 빈혈과 백혈구 수치의 심각한 저하, 메스꺼움, 구토 등 상당한 문제를 일으킬 수 있다고 말하고 있다.

카르자이 박사는 골수 내 혈구 형성에 영향을 미치고 PARP 억제제로 치료된 환자의 극히 일부에서 나타난 질환인 골수형성 이상증후군의 위험성도 지적했다.

사토르 박사는 "이러한 약물들은 확실히 환자들의 면밀한 감시를 필요로 한다."고 말했다.

올라파립에 비해 루카파립의 잠재적인 장점 중 하나는 혈액 검사(액체 생검)의 최종적인 가용성일 수 있으며, 이 검사로 루카파립 투여의 후보자인 BRCA1 또는 BRCA2 변이의 남성을 식별할 수 있다. Foundation One Liquid CDx라고 불리는 이 액체 생검은 현재 FDA에서 평가 중이며 곧 승인 여부가 결정될 것으로 보인다고 이 테스트를 제조하는 Foundation Medicine의 대변인이 밝혔다.

중요한 이유 중 하나는 전립선암이 뼈에 자주 전이된다는 사실이라고 설명했다. 그녀는 뼈의 전이들은 종종 딱딱하고 밀도가 높기 때문에, 이러한 부위의 생체검사는 "표준 유전자 염기서열을 할 수 있는 충분한 조직을 가지고 있지 않은 것으로 악명이 높다."고 카르자이 박사가 말했다.

조직의 양 외에도 조직검사에서 나오는 조직의 종류와 그 질에 대한 문제도 있다. 또 "생체검사를 어렵게 만들 수 있는 변수는 많다"고 카르자이 박사가 덧붙였다.

PROFOUND시험을 통해 다음과 같은 사례를 제시한다. 즉 2019년 ESMO 회의에서 발표된 자료에 따르면, 4,000명 이상의 남성으로부터 가능한 실험 참가자로 선별된 조직 샘플의 거의 3분의 1에서 사용된 유전자 테스트는 31%의 환자에게 특정한 유전자 변이가 존재하는지 여부를 확인할 수 없었다.

액체 생검을 하더라도 DNA 수리 유전자의 변이에 대한 환자의 일상적인 검사를 보장하는 것이 일상적인 환자 치료에서 종양학자들이 이러한 약물을 채택하는 데 가장 큰 장벽이 될 것이라고 사토르 박사는 믿고 있다.

그는 "개업의사들 사이에 진정한 학습곡선이 펼쳐질 것으로 생각한다"고 말했다.

2020년 6월 11일 : 국립암연구소 제공

With Two FDA Approvals, Prostate Cancer Treatment Enters the PARP Era

June 11, 2020, by NCI Staff

Two recent approvals by the Food and Drug Administration (FDA) have opened a new avenue of treatment for some men with prostate cancer: an expanded role for targeted therapies.

The approvals are for the drugs olaparib (Lynparza) and rucaparib (Rubraca). They cover the use of the drugs in men whose prostate cancer has spread, or metastasized, and whose disease has stopped responding to standard hormone treatments, often called castration-resistant disease. To receive either drug, men must also have specific genetic alterations that prevent their cells from repairing damage to their DNA.

Many treatments of metastatic prostate cancer are centered around therapies that block the ability of hormones to fuel the cancer’s growth and spread. But olaparib and rucaparib, which are taken as pills, work differently. They block the activity of a protein known as PARP, which helps cells mend specific types of damage to DNA.

Studies have shown that 20%–30% of men with metastatic prostate cancer have genetic alterations that impair cells’ DNA repair mechanisms. So, to now have two new approved therapies for these men, and in such rapid succession, “is good news for patients,” said Oliver Sartor, M.D., medical director of the Tulane Cancer Center and a prostate cancer expert.

Fatima Karzai, M.D., clinic chief of the Genitourinary Malignancies Branch in NCI’s Center for Cancer Research, whose research focuses on developing new therapies for prostate cancer, agreed. The past decade has seen a boom in new treatments for prostate cancer, Dr. Karzai said. But few of them are genomic targeted therapies, those intended to work on cells with specific genetic alterations, which are now commonly used to treat other types of cancer.

“In prostate cancer, we’re now starting to see the benefits of these targeted therapies,” she continued. “I think it’s exciting.”

PARP: Prime Treatment Target for Prostate Cancer

Over the past decade, olaparib and rucaparib have become important treatments for women with ovarian and breast cancer, in whom genetic alterations that affect DNA repair processes are common. Among the most frequent such alterations are those in the BRCA1 and BRCA2 genes.

It’s no accident that researchers have identified people who have alterations in BRCA genes as ideal candidates for treatment with PARP inhibitors.

BRCA proteins and some PARP proteins are both integral components of cells’ response to DNA damage. If that response is already dysfunctional because of BRCA1 or BRCA2 mutations, then researchers reasoned that blocking the activity of PARP proteins could further hamper any chance of repair—akin to punching a hole in a tire that already has a slow leak. If the cancer cells can’t fix the DNA damage, they will die.

Prostate cancer emerged as another strong candidate for PARP inhibitors after studies suggested that alterations in BRCA1 and BRCA2, as well as other genes involved in a cell’s ability to respond to DNA damage, may be present in approximately one-quarter of men with the disease. Other studies linked these genetic changes to an increased risk of prostate cancer, as well as more aggressive disease.

Those findings, Dr. Karzai explained, led to a series of clinical trials of PARP inhibitors in men with metastatic prostate cancer, laying the foundation for the new FDA approvals.

PROFOUND Trial: Most Benefit in Men with BRCA2 Alterations

Olaparib’s approval, announced on May 19, was based on the results of a large clinical trial called PROFOUND.

The trial enrolled men with mutations in DNA repair genes and divided them into two cohorts. Cohort A included men with alterations in the BRCA1, BRCA2, or ATM genes, each of which plays an important role in DNA repair. Cohort B included men who had alterations in a group of 12 other genes that have some involvement in repairing DNA.

All of the men in the trial had cancer that had worsened despite treatment with either abiraterone (Zytiga) or enzalutamide (Xtandi), which work in different ways to block hormones in prostate cancer cells.

The 387 men in the trial were randomly assigned to either the treatment group, which received olaparib, or the control group, which received either abiraterone or enzalutamide (as selected by each patient’s oncologist).

In cohort A, men treated with olaparib lived more than twice as long without evidence of their cancer getting worse (as measured by standard imaging procedures) than men treated with abiraterone or enzalutamide: a median of 7.4 months versus 3.6 months. The treatment group in cohort A also lived longer overall, with olaparib improving survival by more than 4 months (19.1 months versus 14.7 months).

In addition, men treated with olaparib were far more likely to see their tumors shrink (a tumor response) than men treated with one of the other two drugs (33% versus 2%).

Prostate cancer tends to spread to the bones, so reducing the size of those particular tumors can have a meaningful impact on patients, according to the trial’s lead investigator, Maha Hussain, M.D., of Northwestern Medicine. “Metastases that are poorly controlled in the bone can be quite painful,” Dr. Hussain said when she presented the trial results late last year at the European Society for Medical Oncology (ESMO) annual meeting.

FDA’s approval covers the use of the drug in men with alterations in any of the DNA repair genes analyzed in the trial. But Dr. Sartor, who also was an investigator on the trial, noted that men with alterations in BRCA2 seemed to respond best to the treatment, experiencing the largest improvement in progression-free survival. And these men accounted for about one-third of trial participants. Men with ATM alterations, on the other hand, didn’t do any better than those in the control group.

In cohort B, olaparib did appear to provide some benefit in men whose tumors had alterations in some “unusual genes” involved in DNA repair, Dr. Sartor continued, including RAD54L and PALB2.

FDA also simultaneously approved two tests, BRACAnalysis CDx and FoundationOne CDx, for identifying patients with metastatic castration-resistant prostate cancer who have the appropriate genetic alterations to receive olaparib.

TRITON2 Leads to Accelerated Approval for Rucaparib

FDA’s approval for rucaparib, announced on May 15, is slightly different than what was granted to olaparib.

To begin with, it was an accelerated approval. That means the approval was granted based on results from a clinical trial that strongly suggests rucaparib could be beneficial for patients—such as an improvement in progression-free survival—although that level of proof is not yet available.

In addition, the approved use is only for men with mutations in BRCA1 or BRCA2 and only for cancer that has progressed despite earlier treatment with both a hormone-blocking treatment as well as chemotherapy.

The approval was based on the results of a 115-patient clinical trial, called TRITON2. Similar to the PROFOUND trial, TRITON2 enrolled men with alterations in a host of DNA repair genes, the largest group of which was those with BRCA2 mutations. All the men in the trial were treated with rucaparib.

According to data presented at the ESMO meeting late last year—and similar to what was seen in PROFOUND—men with BRCA2 alterations were most likely to respond to the PARP inhibitor. Of the 62 men with BRCA2 alterations, nearly 45% had a tumor response. And, in more than half of these men, the response lasted for at least 6 months.

Overall, Dr. Karzai said, it does appear that BRCA2 alterations “really do drive the benefit” of PARP inhibitors among men with metastatic prostate cancer. “I think we’re really seeing that in these trials.”

Making Treatment Choices: Olaparib or Rucaparib?

Often, when multiple drugs are approved for the same—or in this case, a very similar—use, the side effects associated with each drug can help doctors decide which therapy is best for each patient.

Overall, Dr. Sartor explained, there aren’t notable differences in the types or severity of the side effects caused by olaparib and rucaparib.

And although most patients seem to handle the side effects caused by both drugs relatively well, he continued, they can cause substantial problems, including anemia, severe drops in white blood cell count, nausea, and vomiting.

Dr. Karzai also pointed to the risk of myelodysplastic syndrome, a disorder that affects the formation of blood cells in the bone marrow and that has been seen in a very small percentage of patients treated with PARP inhibitors.

“These drugs definitely require close monitoring [of patients],” Dr. Sartor said.

One potential advantage of rucaparib over olaparib could be the eventual availability of a blood test, called a liquid biopsy, that can identify men with BRCA1 or BRCA2 alterations (as well as other genetic alterations) who are candidates for the drug. This liquid biopsy, called FoundationOne Liquid CDx, is currently being evaluated by FDA and a decision on its approval is expected soon, according to a spokesperson for Foundation Medicine, which manufactures the test.

One reason that’s important, Dr. Karzai explained, also comes back to the fact that prostate cancer so often spreads to the bones. Because bone metastases are often hard and dense, she said, biopsies of these sites are “notorious for not having enough tissue to do standard genetic sequencing.”

In addition to tissue quantity, there are also issues with the type of tissue that comes from the biopsy and its quality. “There a lot of variables that can make it difficult,” she added.

The PROFOUND trial provides a case in point: In nearly one-third of tissue samples collected from more than 4,000 men screened as possible participants for the trial, the genetic test used wasn’t able to determine whether the specific genetic alterations were present in 31% of patients, according to data presented at the 2019 ESMO meeting.

Even with a liquid biopsy, ensuring the routine testing of patients for the presence of alterations in DNA repair genes will likely be the biggest barrier to oncologists’ adoption of these drugs in everyday patient care, Dr. Sartor believes.

“I think that’s where there will be a real learning curve among practicing physicians,” he said.