코로나 환자의 심각한 호흡 곤란을 치료하기 위한 가능한 접근방식을 확인하다

COVID-19 환자의 심각한 호흡 곤란을 치료하기 위한 가능한 접근방식을 확인하다

한 임상 연구의 초기 데이터는 BTK(Bruton tyrosine kinase) 단백질을 차단하는 것이 심각한 COVID-19에 걸린 소수의 환자 그룹에 임상적 효험을 보였음을 시사하고 있다. 연구자들은 여러 혈액 암을 치료할 수 있도록 승인된 BTK 억제제인 항암제 아칼라브루티닙의 라벨 외의 사용이 대부분의 치료 대상 환자의 호흡기 질환 감소 및 과도한 면역 반응 감소와 관련이 있음을 관찰했다.

이 연구결과는 2020년 6월 5일 Science Immunology에 발표되었다. 이번 연구는 국립암연구소(NCI) 암 연구센터 연구진이 미국 국립보건원(NIH) 소속 알레르기 및 감염병 연구소(NIAID)와 미 국방부의 월터 리드 국립 육군 의료센터와 기타 4곳의 병원의 연구진과 공동으로 주도했다.

이러한 발견은 임상적 조언으로 간주되어서는 안 되며 COVID-19에 대한 공중 보건 대응을 지원하기 위해 공유되고 있다. BTK 억제제는 특정 암을 치료하도록 승인되지만, COVID-19에 대한 치료제로 승인되지는 않는다. 이 전략은 중증 COVID-19 환자에 대한 최선의 그리고 안전한 치료 옵션을 이해하기 위해 무작위적이고 통제된 임상 실험에서 시험해야 한다.

BTK 단백질은 사이토카인이라고 알려진 단백질을 생성하여 염증을 유발할 수 있는 선천적인 면역세포의 일종인 대식세포를 포함한 정상적인 면역체계에 중요한 역할을 한다. 사이토카인은 면역 반응을 자극하고 지시하는 화학적 전달자 역할을 한다. COVID-19가 심한 일부 환자에서는 다량의 사이토카인이 한꺼번에 체내에 분비되어 면역체계가 감염을 공격하는 것 외에도 폐와 같은 장기의 기능을 손상시키는 원인이 되기도 한다. 이 위험한 초 염증 상태는 "사이토카인 폭풍"으로 알려져 있다. 현재, 이 질병의 상황에 대한 입증된 치료 전략은 없다. 이 연구는 BTK 단백질을 아칼라브루티닙으로 차단하면 염증이 감소하고, 중증 COVID-19 입원환자의 임상 결과가 개선되는지를 테스트하기 위해 개발되었다.

이 전향적 비 표시 임상 연구에는 낮은 혈액 산소 농도와 염증 증거가있을 뿐 아니라 입원이 필요한 것으로 확인된 COVID-19 진단을 받은 19명의 환자가 포함되었다. 이들 환자 중 11명은 중위수 이틀간의 보조 산소를 공급받았고, 나머지 8명은 중위수 1.5일간의 인공호흡기를 사용했다.

아칼라브루티닙을 받기 시작한 지 1~3일 만에 보조 산소군 환자들의 대다수가 상당한 염증 감소를 경험했고 호흡도 좋아졌다. 이 11명의 환자 중 8명은 보조 산소를 뗄 수 있었고 병원에서 퇴원했다. 인공호흡기 환자에게는 아칼라브루티닙의 이점이 덜 극적이긴 했지만 8명의 환자 중 4명이 인공호흡기에서 벗어날 수 있었고, 이 중 2명은 결국 퇴원했다. 저자들은 인공호흡기 환자 그룹이 임상적으로 매우 다양했으며 장기간 인공호흡기를 착용하고 주요 장기 기능 장애를 가진 환자도 포함시켰다는 점에 주목한다. 이 그룹의 환자들 중 두 명이 죽었다.

연구에 참가한 환자들로부터 받은 혈액 샘플은 심각한 COVID-19에서 초 감염증과 관련된 주요 사이토카인 인터루킨-6 (IL-6)의 수치가 아칼라브루티닙으로 치료한 후 감소했음을 보여주었다. 백혈구의 한 종류인 림프구 수도 대부분의 환자에서 급속히 개선되었다. 림프구 수치가 낮아지면 심각한 COVID-19의 환자들은 치료결과가 더 나빠질 수 있다. 연구진은 또 연구에 참여하지 않은 중증 COVID-19 환자의 혈구 세포도 검사했다. 건강한 자원 봉사자들의 샘플과 비교했을 때, 그들은 심각한 COVID-19를 가진 환자들은 BTK 단백질의 활동이 더 높고 IL-6의 생산량이 더 많다는 것을 발견했다. 이러한 발견은 그것의 표적인 BTK가 심각한 COVID-19 면역세포에서 지나치게 활동적이기 때문에 아칼라브루티닙이 효과적이었음을 시사한다.

본 연구의 결과는 아스트라제네카 사가 후원하는 CALAVI(아칼라브루티닙) 무작위 통제 임상시험의 시험 설계를 알리기 위해 사용되었으며, 이 임상시험은 중증 COVID-19 환자의 아칼라브루티닙의 안전성과 유효성을 검사하게 된다.

게시 : 2020년 6월 5일

Study identifies potential approach to treat severe respiratory distress in patients with COVID-19

Posted: June 5, 2020

Early data from a clinical study suggest that blocking the Bruton tyrosine kinase (BTK) protein provided clinical benefit to a small group of patients with severe COVID-19. Researchers observed that the off-label use of the cancer drug acalabrutinib, a BTK inhibitor that is approved to treat several blood cancers, was associated with reduced respiratory distress and a reduction in the overactive immune response in most of the treated patients.

The findings were published June 5, 2020, in Science Immunology. The study was led by researchers in the Center for Cancer Research at the National Cancer Institute (NCI), in collaboration with researchers from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), both part of the National Institutes of Health (NIH), as well as the U.S. Department of Defense’s Walter Reed National Military Medical Center, and four other hospitals nationally.

These findings should not be considered clinical advice but are being shared to assist the public health response to COVID-19. While BTK inhibitors are approved to treat certain cancers, they are not approved as a treatment for COVID-19. This strategy must be tested in a randomized, controlled clinical trial in order to understand the best and safest treatment options for patients with severe COVID-19.

The BTK protein plays an important role in the normal immune system, including in macrophages, a type of innate immune cell that can cause inflammation by producing proteins known as cytokines. Cytokines act as chemical messengers that help to stimulate and direct the immune response. In some patients with severe COVID-19, a large amount of cytokines are released in the body all at once, causing the immune system to damage the function of organs such as the lungs, in addition to attacking the infection. This dangerous hyperinflammatory state is known as a “cytokine storm.” At present, there are no proven treatment strategies for this phase of the illness. The study was developed to test whether blocking the BTK protein with acalabrutinib would reduce inflammation and improve the clinical outcome for hospitalized patients with severe COVID-19.

This prospective off-label clinical study included 19 patients with a confirmed COVID-19 diagnosis that required hospitalization, as well as with low blood-oxygen levels and evidence of inflammation. Of these patients, 11 had been receiving supplemental oxygen for a median of two days, and eight others had been on ventilators for a median of 1.5 (range 1-22) days.

Within one to three days after they began receiving acalabrutinib, the majority of patients in the supplemental oxygen group experienced a substantial drop in inflammation, and their breathing improved. Eight of these 11 patients were able to come off supplemental oxygen and were discharged from the hospital. Although the benefit of acalabrutinib was less dramatic in patients on ventilators, four of the eight patients were able to come off the ventilator, two of whom were eventually discharged. The authors note that the ventilator patient group was extremely clinically diverse and included patients who had been on a ventilator for prolonged periods of time and had major organ dysfunction. Two of the patients in this group died.

Blood samples from patients in the study showed that levels of interleukin-6 (IL-6), a major cytokine associated with hyperinflammation in severe COVID-19, decreased after treatment with acalabrutinib. Counts of lymphocytes, a type of white blood cell, also rapidly improved in most patients. A low lymphocyte count has been associated with worse outcome for patients with severe COVID-19. The researchers also tested blood cells from patients with severe COVID-19 who were not in the study. In comparison with samples from healthy volunteers, they found that these patients with severe COVID-19 had higher activity of the BTK protein and greater production of IL-6. These findings suggest that acalabrutinib may have been effective because its target, BTK, is hyperactive in severe COVID-19 immune cells.

The results of this study were used to inform the trial design of the CALAVI (acalabrutinib) randomized, controlled clinical trial, sponsored by AstraZeneca, which will examine the safety and efficacy of acalabrutinib in patients with severe COVID-19.