아테졸리주맙과 베바시주맙의 병용치료가 간암 치료용으로 승인받다

아테졸리주맙과 베바시주맙의 병용치료가 간암 치료용으로 승인을 받다

거의 13년 만에 처음으로 간세포암(HCC)이라고 불리는 간암의 일종인 사람들에게 표준 치료법보다 더 나은 것으로 보이는 새로운 치료법이 출시되었습니다. 5월 29일, 식품의약품안전청은 간암이 전이되었거나 수술로 치료할 수 없는 사람들을 위한 초기 치료법으로 아테졸리주맙과 베바시주맙을 승인했습니다.

“IMbrave150”이라 불리는 승인에 이르는 연구에서, 아테졸리주맙과 베바시주맙으로 치료한 간암 환자들은 소라페닙 (상표명 ; 넥사바)로 치료된 환자들보다 훨씬 더 오래 살았습니다. 그들은 또한 암이 악화되지 않고 더 오래 살았습니다. 이 연구 결과는 5월 14일 뉴잉글랜드 의학 저널에 실렸습니다.

"이것은 환자들에게 엄청난 진전입니다," 라고 캘리포니아 대학 로스엔젤스 캠프스의 리처드 핀 박사가 말했습니다. "이것은 이러한 환자들을 치료하는 의사들이 오랫동안 원해왔던 것이었고, 이것은 상당한 개선입니다."

아테졸리주맙은 면역 체계가 암을 찾아내고 파괴하는 것을 돕는 치료의 한 종류인 면역 체크포인트 억제제이다. 베바시주맙은 새로운 혈관이 자라지 못하게 함으로써 종양에 영양분을 차단하는 표적 치료제이다.

소라페닙은 혈관과 암세포의 성장을 막는 또 다른 표적치료제이다. 2007년, 소라페닙은 간세포 암의 일부 환자들을 치료하는 FDA의 승인을 받은 첫 번째 약이 되었습니다.

지금까지 2007년 이후 승인된 간세포 암 치료제는 소라페닙보다 효과적이지 않았다"고 국립암연구소 암 연구 센터의 흉부 및 위장관 악성종양과의 부 책임자인 그레텐 박사가 말했다.

그리고 아테졸리리주맙-베바시주맙 조합이 더 효과적일 뿐만 아니라, 신체 능력과 같은 환자가 보고한 결과도 훨씬 더 좋아졌다고 캘리포니아 대학 샌프란시스코 캠프스 헬렌 딜러 패밀리 종합 암 센터의 로빈 켈리 박사가 사설에서 밝혔습니다.

이 조합의 투약법은 일부 진행성 간세포 암 환자의 표준 초기 치료법으로서 소라페닙을 대체하게 될 것 같다고 그레텐 박사는 말했다.

면역관문 억제제에 추가

간암은 이미 간을 넘어 퍼졌거나 많은 혈관이 얽혀 수술로 치료받는 것을 막는 경우가 많습니다.

수술로 치료할 수 없는 즉 수술이 불가능한 간암 환자의 경우 혈관 성장을 막는 또 다른 약인 소라페닙과 렌바티닙(상표명 : 렌비마)이 초기 치료의 유일한 선택사항입니다.

몇몇 임상 연구들은 면역관문 억제제를 간암의 초기 치료법으로 테스트했지만, 그들 스스로 잘 작동하지 않았다는 것을 발견했습니다. 약간의 더 많은 발굴과 함께, 과학자들은 나중에 혈관상피세포억제제(VEGF)라는 높은 수치의 단백질이 면역 체크포인트 억제제가 작용하는 것을 막을 수 있다는 것을 발견했습니다.

혈관상피세포 억제제(VEGF)는 새로운 혈관의 성장을 자극하고 종양 내부와 주변의 면역 체계 세포의 수와 유형을 변화시킨다고 핀 박사는 설명했습니다.

베바시주맙이 VEGF를 차단하기 때문에, 제넨텍과 몇몇 다른 의료 센터의 연구원들은 간암에 걸린 사람들에 대한 소규모 연구에서 베바시주맙과 함께 아테졸리주맙을 실험했습니다. 2019년, 그들은 이 조합이 아테졸리주맙만으로 치료한 것보다 더 효과적이고 부작용을 잘 견딜 수 있다고 보고했습니다. IMbrave150 실험은 이전의 연구의 후속 연구입니다.

IMbrave150 시험의 결과

F. 허프만-라 로세/제넨텍사의 연합이 후원하는 “IMbrave150” 시험에는 500명 이상의 간세포 암 환자들이 참여했습니다. 모든 참가자는 수술 불가능한 종양을 가지고 있었고 이전에 전신암 치료를 받은 적이 없었습니다.

참가자들은 무작위로 소라페닙 또는 아타졸리주맙과 베바시주맙을 처방받았고, 치료 효과가 중지되거나 부작용이 너무 심해질 때까지 치료를 받았습니다.

어느 모로 보나, 복합 치료는 소라페닙보다 효과가 좋았습니다. 소라페닙보다 조합으로 치료를 받은 사람들이 1년 후에도 더 많이 생존했습니다. 조합 그룹에서 67%가 소라페니브 그룹에서 55%가 생존했습니다.

치료 그룹 내 환자의 절반이 살아 있는 시간, 즉 중위수 전체 생존기간은 치료가 얼마나 잘 작동하는지 보여주는 중요한 척도이다. 중위수 전체 생존기간은 소라페닙 그룹에서 13개월이었고 조합 그룹에서 더 길었습니다.

그레텐 박사는 대부분의 환자들이 아직 살아있기 때문에 아테졸리주맙과 베바시주맙 치료의 생존기간은 정할 수 없다.

조합 치료를 받은 환자들도 암이 악화되거나 죽지 않고 3개월을 더 살았습니다(조합치료 7개월 대 소라페닙 4개월).

이 치료는 소라페닙(27% 대 12%)보다 더 많은 환자에게 종양을 줄인다는 의미입니다. 켈리 박사는 "이것은 현재까지 간세포 암에 대한 3상 실험에서 보고된 가장 높은 치료 반응률"이라고 지적했다.

또한 조합치료 그룹에서 훨씬 더 많은 환자가 완전반응을 보였는데, 이는 모든 암 징후가 완전히 사라졌다는 것을 의미합니다(조합 그룹 6% 대 소라페닙 그룹에서 0%).

비록 완전반응이 주목할 만하지만, "더 중요한 점은 환자들이 실제로 치료의 혜택을 얼마나 오랫동안 받느냐 하는 것"이라고 그레텐 박사는 말했다. 이 치료는 조합 그룹의 88%와 소라페닙 그룹의 59%에서 6개월 이상 효과가 있었습니다.

두 치료 그룹의 환자들은 그들의 삶의 질이 연구 기간 동안 더 나빠졌다고 보고했습니다. 하지만 이 아테졸리주맙+베바시주맙 조합으로 치료받은 사람들은 그들의 삶의 질이 소라페닙으로 치료받은 사람들보다 약 7개월 정도로 더 오래 보존되었다고 보고했습니다.

"불치성 암의 목표는 생존을 연장하고 삶의 질을 유지하는 것."이라고 핀 박사는 강조했다. 소라페닙의 승인을 이끌어낸 연구에서 소라페닙은 위약(플라시보) 치료보다 삶의 질을 향상시키지 못했다고 그는 덧붙였습니다.

아테졸리주맙 + 베바시주맙의 안전성

많은 환자들이 조합 치료로 인한 부작용을 경험했습니다. 하지만 전반적으로 환자들은 두 가지 약물을 모두 견딜만하게 보였다고 그레텐 박사는 말했습니다.

두 집단의 부작용과 사망률이 비슷했습니다. 그러나 조합 그룹에서 더 많은 환자가 심각한 부작용을 겪었습니다.(38% 대 31%)

부작용 때문에(소라페닙 그룹 50% 대 조합 그룹 61%) 조합 그룹에서 시술이 일시 중지되거나 투여량이 변경되는 환자가 더 적었습니다. 그리고 조합 그룹에서 더 많은 환자들이 약물 중 하나를 복용하는 것을 중단했지만(16% 대 10%) 부작용 때문에 두 가지 약을 모두 복용하는 것을 중단한 환자는 7%에 불과했습니다.

베바시주맙은 혈관에 미치는 영향 때문에 출혈을 일으킬 수 있다고 그레텐 박사는 설명했습니다. 간암은 또한 혈소판의 수가 적은 것과 같이 출혈의 위험을 높이는 변화를 일으킬 수 있다고 그는 덧붙였습니다.

핀 박사는 "아테졸리주맙+베바시주맙 부문에서 출혈이 몇 차례 더 있었지만, 여전히 백분율로 볼 때 매우 낮은 수치"라고 말했습니다. 두 그룹 모두에서 환자의 6%가 베바시주맙 치료와 관련된 심각한 출혈을 경험했습니다.

"조합 치료에 적합한 환자 집단을 확인하는 것이 중요할 것"이라고 그레텐 박사는 말했다. "환자들은 치료를 받기 전에 출혈 위험 요인을 확인하기 위해 정기적인 검사를 받아야 할 수도 있다"고 그가 시사했다.

"출혈 위험이 높은 환자들에게는 대안 치료가 고려되어야 한다."고 켈리 박사는 썼다.

더 많은 조합 치료법의 등장 에상.

핀 박사는 간세포 암에 대한 많은 연구가 면역관문 억제제와 펨브로리주맙과 렌바티닙과 같은 혈관을 표적으로 삼는 약의 조합을 실험하고 있다고 말했습니다. 다른 연구들은 면역관문 억제제들의 조합을 테스트하는 것이라고 켈리 박사는 지적합니다.

"우리는 이 연구를 통해 큰 진전을 이루었습니다," 라고 핀 박사가 말했습니다. 하지만 그와 그의 동료들은 이미 어떻게 하면 간암 치료를 계속해서 개선할 수 있을지에 대해 생각하고 있습니다. "지금 문제는, 우리가 베바시주맙과 아테졸리주맙에 무엇을 추가해야 하는가 하는 것입니다."

또 다른 장래의 목표는 혈액 단백질 수치와 같은 생물학적 표지자(바이오마커)를 찾는 것인데, 의사가 조합 치료의 일부인 면역 관문 억제제에 가장 잘 반응하는 환자를 알아내는 데 사용할 수 있습니다. 일반적으로 면역 관문 억제제는 간암 환자 중 극히 일부에게만 효과적입니다.

2020년 6월 4일 : 국립암연구소 제공

Atezolizumab Plus Bevacizumab Approved to Treat Liver Cancer

June 4, 2020, by NCI Staff

For the first time in nearly 13 years, there is a new treatment available that appears to be better than a standard therapy for people with a type of liver cancer called hepatocellular carcinoma (HCC). On May 29, the Food and Drug Administration (FDA) approved atezolizumab (Tecentriq) and bevacizumab (Avastin) as an initial treatment for people with liver cancer that has spread or that can’t be treated with surgery.

In the study that led to the approval, called IMbrave150, liver cancer patients treated with atezolizumab and bevacizumab lived substantially longer than those treated with sorafenib (Nexavar). They also lived longer without their cancer getting worse. The study findings were published May 14 in the New England Journal of Medicine.

“This is a huge advance for patients,” said one of the study scientists, Richard Finn, M.D., of the University of California, Los Angeles. “This has been something that doctors who treat these patients have wanted for a long time, and this is a significant improvement.”

Atezolizumab is an immune checkpoint inhibitor, a type of treatment that helps the immune system seek out and destroy cancer. Bevacizumab is a targeted therapy that starves tumors by preventing new blood vessels from growing.

Sorafenib is another targeted therapy that blocks the growth of blood vessels and cancer cells. In 2007, sorafenib became the first drug approved by the FDA to treat some patients with HCC.

Until now, the only treatments for HCC that have been approved since 2007 are no more effective than sorafenib, said Tim Greten, M.D., deputy chief of the Thoracic and GI Malignancies Branch of NCI’s Center for Cancer Research.

And not only is the atezolizumab–bevacizumab combination more effective, it also led to “strikingly better patient-reported outcomes,” such as physical abilities, Robin Kelley, M.D., of the UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, wrote in an editorial.

The combination regimen will likely replace sorafenib as the standard initial treatment for some people with advanced HCC, Dr. Greten said.

Adding on to Immune Checkpoint Inhibitors

Liver cancer is often diagnosed when it has already spread beyond the liver or is intertwined with many blood vessels, preventing it from being treated with surgery.

For people with liver cancer that can’t be treated with surgery (is inoperable), sorafenib and lenvatinib (Lenvima)—another drug that blocks blood vessel growth—are the only options for initial treatment.

A handful of clinical studies have tested immune checkpoint inhibitors as initial treatments for liver cancer but found that they didn’t work well on their own. With some more digging, scientists later found that high levels of a protein called VEGF may prevent immune checkpoint inhibitors from working.

VEGF stimulates the growth of new blood vessels and also changes the number and type of immune system cells in and around tumors, Dr. Finn explained.

Because bevacizumab blocks VEGF, researchers from Genentech and several different medical centers tested atezolizumab with bevacizumab in a small study of people with liver cancer. In 2019, they reported that the combination was more effective than atezolizumab alone and had tolerable side effects. The IMbrave150 trial is a follow-up to that earlier study.

Findings from the IMbrave150 Trial

The IMbrave150 trial, sponsored by F. Hoffman–La Roche/Genentech, involved more than 500 people with HCC. All participants had inoperable tumors and none had received whole-body (systemic) cancer treatment before.

Participants were randomly assigned to receive sorafenib or atezolizumab plus bevacizumab until the treatment stopped working or until the side effects became too harsh.

By all measures, the combination treatment worked better than sorafenib. More people who were treated with the combination than with sorafenib were still alive after 1 year: 67% in the combination group and 55% in the sorafenib group.

The length of time that half of the patients in a treatment group are still alive, called median overall survival, is a key measure of how well a treatment works. The median overall survival was 13 months in the sorafenib group and longer in the combination group.

The exact duration is still being determined for atezolizumab plus bevacizumab because most of the patients in that group are still alive, Dr. Greten noted.

Patients who received the combination treatment also lived 3 months longer without their cancer getting worse or dying (7 months versus 4 months for sorafenib).

The treatment worked—meaning it shrank tumors—for more patients who received the combination than sorafenib (27% versus 12%). That “is the highest reported [response] rate in a phase 3 trial for hepatocellular carcinoma to date,” Dr. Kelley noted.

In addition, far more patients in the combination group had a complete response, meaning all signs of cancer disappeared completely (6% versus 0% in the sorafenib group).

Although complete responses are noteworthy, “the more important point is how long patients actually benefit from the treatment,” Dr. Greten said. The treatment worked for longer than 6 months in 88% of people in the combination group and in 59% of those in the sorafenib group.

Patients in both treatment groups reported that their quality of life got worse during the study period. But people treated with the atezolizumab‒bevacizumab combination reported that their quality of life was preserved for considerably longer, about 7 months more than those treated with sorafenib.

“The goal with incurable cancers is to extend survival and maintain quality of life,” Dr. Finn stressed. In the studies that led to sorafenib’s approval, it didn’t improve quality of life over a placebo treatment, he added.

Safety of Atezolizumab Plus Bevacizumab

Many patients experienced side effects from the combination treatment. But overall, patients appeared to tolerate both drugs, Dr. Greten said.

There were similar rates of side effects and deaths due to side effects in the two groups. But more patients in the combination group had any serious side effects (38% versus 31%).

Fewer patients in the combination group paused or changed the dose of the treatments because of side effects (50% versus 61% in the sorafenib group). And although more patients in the combination group stopped taking one of the drugs (16% versus 10%), only 7% stopped taking both drugs because of side effects.

Bevacizumab can cause bleeding because of its effects on blood vessels, Dr. Greten explained. Liver cancer can also cause changes that heighten the risk of bleeding, such as low numbers of platelets, he added.

“There were a few more bleeding events in the atezolizumab‒bevacizumab arm, but still, as a percentage, it’s very low,” Dr. Finn said. Six percent of patients in both groups had serious bleeding events related to bevacizumab treatment.

“It will be important to identify the right patient population” for the combination treatment, Dr. Greten said. Patients may have to get routine tests to check for bleeding risk factors before taking the treatment, he suggested.

“Alternative therapies should be considered for patients at high risk for bleeding,” Dr. Kelley wrote.

More Combination Treatments Likely to Come

Many ongoing studies of HCC are testing combinations of an immune checkpoint inhibitor and a drug that targets blood vessels, such as pembrolizumab (Keytruda) and lenvatinib, Dr. Finn said. Other studies are testing combinations of immune checkpoint inhibitors, Dr. Kelley noted.

“We’ve made a huge step [with this study],” Dr. Finn said. But he and his colleagues are already thinking about how to continue to improve liver cancer treatment. “The question now is, what do we add on to bevacizumab and atezolizumab?”

Another future goal is to find biological markers (biomarkers), like the level of a blood protein, that doctors can use to figure out which patients are most likely to respond to immune checkpoint inhibitors that are part of a combination treatment. In general, immune checkpoint inhibitors are only effective for a fraction of patients with liver cancer.

“It would be helpful if you could actually identify the patients” who are likely to benefit from the treatment, Dr. Greten said. One of the ongoing goals of NCI’s Liver Cancer Program, of which Dr. Greten is the codirector, is identifying biomarkers for immunotherapy.