치밀 유방에서 조기에 유방암을 찾아내는 한 가지 방법

치밀 유방에서 조기에 유방암을 찾아내는 한 가지 방법

스티븐 퀘이 박사(스티븐 퀘이 박사는 시에틀 소재 의료진단 회사인 아토사 제네틱스의 창업자, 회장 및 CEO)

이 기사는 치밀 유방 종양 검출 문제와 얼마나 많은 주들이 여성들에게 유방조영술은 치밀 유방을 가진 사람들에게 효과가 없다고 말하도록 요구함으로써 이 문제를 해결하려고 하는지에 대한 것입니다. 이 문제에 대한 효과적인 해결책도 논의하겠습니다.

하지만 우선, 저는 낸시 카펠로 박사님의 이야기를 하고 싶습니다. 전 코네티컷 주의 우드베리 교육 행정관입니다. 많은 여성들처럼, 카펠로 박사는 40세부터 매년 유방조영술을 받기 시작했습니다. 매년, 그녀의 유방조영촬영검사는 음성으로 나타났습니다. 카펠로는 모든 것이 괜찮다고 생각했습니다.

아니었어요. 2004년, 그녀가 51세였을 때, 카펠로는 매년 유방조영술을 받았습니다. 평소처럼 평범해 보였어요. 하지만 6주 후에, 그녀의 의사들은 그녀의 가슴에 혹을 감지했습니다. 그녀는 암에 걸렸어요. 그때쯤이면 이미 13개의 림프절까지 전이된 암이었습니다. 하지만 그때도, 다른 유방조영술은 여전히 종양을 찾지 못했습니다. 카펠로는 여러 번의 수술, 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료가 필요했습니다.

카펠로는 자신의 암이 유방조영술에 의해 누락된 것을 보고 놀라움을 금치 못했으며, 그렇게 늦은 단계에서 진단을 받았습니다. 유방조영촬영검사가 왜 자신의 암을 발견하지 못했는지 의사들에게 물어본 후에야 그녀는 유방조직이 치밀하고 유방조영촬영검사가 그런 유방의 종양을 발견하는데 어려움을 겪고 있다고 말했습니다. 그녀는 과학 연구를 좀 파헤쳤고, 그것이 수십 년 동안 큰 문제였다는 것을 발견했습니다. 한 연구에 따르면 40~49세 환자의 74%가 치밀 유방을 가지고 있다고 합니다.(1)

카펠로는 치밀 유방에는 많은 선(샘)조직이나 결합조직이 있다고 배웠습니다. 그런 종류의 조직은 X선을 차단하고 유방조영술에 흰색으로 나타납니다. 암은 유방조영술에서도 하얗게 보입니다. 그래서 유방이 빽빽한 여성에게서 종양이 발견되기 어려운 것입니다.

반대로 밀도가 높지 않은 가슴은 지방이 더 많습니다. 그들은 유방조영술에 검은색으로 나타납니다. 그래서 비 치밀 유방에 있는 하얀 종양은 더 쉽게 볼 수 있습니다.

놀라운 사실은 유방을 만지는 것만으로 유방의 밀도가 높은지 아닌지를 알 수 없다는 것입니다. 확실히 아는 유일한 방법은 유방조영술을 받는 것입니다.

카펠로는 이러한 사실을 알고 격분했습니다. 그녀는 그것에 대해 뭔가 조치를 취하기로 결심했습니다. 그녀는 다른 여성들에게 경고하기 위해 행동주의 단체인“ Are You Dense, Inc.”를 설립했습니다. "얼마나 많은 여성들이 저와 비슷하고 정상적인 유방조영술을 받았고, 또한 얼마나 많은 여성들이 그들의 삶을 훔쳐가는 숨겨진 침입자를 모르고 있을까요?."라고 묻습니다.

미국 여성들에게 필요한 것은 의사들이 여성들에게 이 중대한 유방 건강 문제를 일상적으로 알리는 것이라고 그녀는 결정했습니다. CT에서 몇몇 의사들로부터 이 일을 할 준비가 되지 않았다는 말을 들은 후, 카펠로는 의원들에게 그러한 법안을 통과시키라고 압력을 넣기 시작했습니다. 2009년 코네티컷 주 의회 앞에서 증언한 그녀는 "누군가(특히 내가 의지하는 사람들-의사들-내 간호인들)가 내게 유방조직이 촘촘하다고 말했다면 내 말기 진단이 예방될 수 있었다는 것을 알고 매일 살고 있습니다."

입법 및 규제 노력에 초점을 맞춘 두 번째 조직을 포함한 그녀의 교육 및 홍보 캠페인은 성공적입니다. 코네티컷 주는 2009년 치밀 유방을 공개하도록 요구하는 미국의 첫 번째 조치인 유방조밀도법을 통과시켰습니다. 그 이후로 5개 주가 더 늘어났습니다. 텍사스, 버지니아, 뉴욕, 캘리포니아, 하와이는 비슷한 법안을 통과시켰고, 미 의회는 이 법안을 검토하고 있습니다.

예를 들어 뉴욕법은 2013년 1월 19일부터 시행되었습니다. 이 설명서는 치밀 유방을 가진 유방조영술 환자에게 다음 사항을 알려야 한다고 명시하고 있습니다.

"당신의 유방조영술을 보면 유방조직이 치밀하다는 것을 알 수 있습니다. 치밀 유방조직은 매우 흔하며 비정상적이지 않습니다. 하지만, 치밀 유방 조직은 유방조영술에서 암을 발견하는 것을 더 어렵게 만들 수 있고 유방암의 위험 증가와도 연관될 수 있습니다. 유방 촬영 결과에 대한 이 정보는 인지도를 높이기 위해 제공됩니다. 이 정보를 사용하여 유방암에 대한 자신의 위험에 대해 의사와 상담하세요. 그 때, 여러분의 위험에 따라 더 많은 검사 테스트가 유용할 수 있는지 의사에게 물어보세요. 당신의 결과에 대한 보고서가 당신의 의사에게 보내졌습니다."

이런 법들과 카펠로 같은 운동가들에 의해 시작된 인식 캠페인 덕분에, 유방조영술은 치밀 유방을 가진 여성들에게는 효과가 없다는 말이 나오고 있습니다. 미국암학회 자체 지침에서는 "치밀 유방조직은 또한 의사들이 유방조영술에서 문제를 발견하는 것을 더 어렵게 만들 수 있습니다."(4)

이와 함께 유방조영술의 효능에 대해서도 전반적으로 논란이 계속되고 있습니다. 2012년 11월 뉴잉글랜드 의학저널에 발표된 한 연구는 유방조영촬영이 많은 여성들에게 거짓으로 경보를 울림으로써 상당한 해를 끼쳐 불필요한 걱정과 생체검사, 치료를 초래한다고 주장했습니다. 여성들은 또한 유방조영술로 인한 방사선 피폭에 대해 정당하게 염려하고 있습니다.

확실히 유방조영술은 그 일을 제대로 못하고 있습니다. 그렇다면 해결책은 무엇일까요?

카펠로는 치밀 유방 조직을 가진 여성들에게 초음파와 같은 다른 검사 도구로 유방조영술을 보완하는 것이 매우 중요하다고 믿고 있습니다. "가슴이 치밀한 여성들이 초음파로 연간 유방조영술을 보충할 때, 결합된 검사 결과 97%의 암을 발견하게 됩니다."라고 카펠로는 말합니다.

초음파는 정말 도움이 될 수 있습니다. MRI도 마찬가지입니다.

하지만 저는 더 나은 접근법이 있다고 믿습니다. 치밀 유방 감지 문제를 완전히 해결하고, 종양이 유방조영술이나 초음파 검사에서 나타나기 전까지 최대 8년 전에 사전 예방적 변화의 징후를 발견할 수 있게 해주는 것입니다.

제가 생각하기에 이 접근법을 설명하자면, 저는 또 다른 개척자의 이야기를 하겠습니다. 게오르기오스 니콜라우 파파니콜라우라는 그리스 태생의 의사입니다. 1920년대에 파파니콜라우는 여성의 질액에서 세포를 채취하여 유리판에 묻어 암세포에 얼룩을 남길 수 있다는 것을 발견했습니다. 현재 유명한 팹 스미어 테스트(파파니콜라우 도말검사)가 태어났습니다.

파파니콜라우는 또한 정상적인 자궁경부가 갑자기 암이 생기지 않는다는 것을 보여주었습니다. 수년에 걸쳐, 세포는 처음에는 너무 빨리 성장하여 서로 쌓이는 것처럼 보입니다. 이는 과잉증식이라고 불리는 현상입니다. 그리고는 핵이 확대되면서 우스꽝스럽게 보이기 시작합니다. 3단계에서는 암으로 변합니다. 하지만 처음에는 암세포가 자궁경부 표면에서 발견되는데, 그것은 소위 "전 암 상태 또는 제자리 암"라고 불립니다. 마침내 악성종양이 되어 신체에 침입합니다.

Pap을 사용하여 비정상적인 세포를 발견하게 되고, 그 세 가지 단계에서 그 세포를 죽이거나 제거함으로써, 의사들은 이제 정기 검진을 받는 여성들의 자궁경부암을 사실상 없앴습니다.

1958년 파파니콜라우가 여성의 가슴에서 누출되는 액체의 세포에서 정상에서 암으로 가는 진행을 발견했다는 것은 거의 알려지지 않았습니다. 그는 이 세포들을 검사하는 것이 자궁경부암에 대한 팹 스미어 검사(파파니콜로 도말표본)처럼 유방암을 감지하는 강력한 도구가 될 수 있다는 것을 깨달았습니다.

게다가, 이런 접근법은 치밀 유방 여성들에게 특히 중요합니다. 1994년, 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 연구원들은 주요 연구를 했습니다. (5) 그들은 25세에서 65세 사이의 2,700명의 여성의 가슴에서 19년 동안 흡인한 액체를 검사했습니다. 파파니콜라우가 말했듯이, 이 액체는 유관세포를 포함하고 있습니다. 그리고 우리는 이제 유방암의 90% 이상이 유관세포에서 발생한다는 것을 압니다. 이 연구는 치밀 유방을 가진 여성이 치밀 유방이 없는 여성에 비해 비정상적인 과형성(과잉증식)을 보일 가능성이 4배 이상 높다는 것을 발견했는데, 이것은 암으로 가는 중요한 경로이다.

이 발견에 충격을 받은 과학자는 저뿐만이 아닙니다. 파파니콜라우의 초기 발견 이후, 다른 많은 사람들은 유관세포가 유방암 진단에 유방암이나 초음파 검사보다 훨씬 더 나은 접근법을 제공한다는 것을 깨달았습니다. 문제는 정확한 진단을 위해 충분한 양의 유액과 체액이 들어 있는 유관세포를 안정적으로 수집하는 것입니다.

저는 제 회사인 아토사 제네틱 사에서 이 문제를 해결했다고 생각합니다. 중요한 단계는 아주 적은 양의 유두의 액체를 안정적으로 수집하는 것은 결코 가능한 일이 아니라는 것을 이해하는 것입니다. 그래서 우리는 유방 펌프와 같은 장치와 마이크로필터를 사용하여 적은 양의 액체를 추출하고 모으는 방법을 개발했습니다. 그러고 나서 우리는 마이크로필터에 있는 액체의 세포를 직접 분석할 수 있는 방법을 찾았습니다. 우리는 과형성이나 다른 이상을 찾을 수 있을 뿐만 아니라, 암 자체에 대해서도 유전적 돌연변이를 위해 세포를 분석할 수 있습니다.

저는 그 시험에서 크게 세 가지 혜택을 봅니다. 첫째, 암을 유발하는 단계를 검진하는 것이 훨씬 더 효과적인 방법입니다. 유방이 촘촘한 여성이나 지방이 많은 여성이나 마찬가지로 효과가 좋습니다. 그리고 그것은 10개 정도의 세포에서 암을 발견할 수 있습니다. 대조적으로, 종양은 수억 개의 세포를 포함할 때까지 유방조영술이나 초음파 검사에서 나타나지 않습니다. 심지어 MRI로도 1000만개 이하의 세포는 발견할 수 없습니다.

둘째, 우리는 과형성을 찾음으로써 전 암의 첫 번째 징후를 발견할 수 있습니다. 과형성과 같은 세포 이상은 세포가 완전히 암에 걸리고 유방조영술에서 볼 수 있을 만큼 큰 종양으로 자라기 8년 전에 나타날 수 있습니다.

셋째, 이러한 전 암의 초기 징후를 발견하는 능력은 유방암을 완전히 예방하는 의학 혁명이 될 수 있는 문을 열어줍니다. 지금 사실, 일종의 예방이 가능합니다. 젖꼭지 액체가 이상을 보이는 여성은 타목시펜과 같은 FDA 승인 약물을 복용할 수 있으며 보통 암의 발병을 예방할 수 있습니다. 하지만 불행히도, 타목시펜의 전신적 부작용은 매우 심각해서 비정형 과형성 여성의 10% 미만이 이약을 복용합니다.

하지만, 앞으로는 팹 도말검사로 전 암 상태로의 변화를 발견했을 때 와 같이 이러한 초기 세포 이상을 치료하고 제거하여 암을 예방하는 것도 가능할 것이라고 믿습니다. 존스 홉킨스의 최근 연구(6)가 그 길을 알려줍니다. 2012년, 이미 진단이 나온 암 덩어리를 가진 17명의 여성이 도관이 연결된 카테터를 통해 그들의 가슴으로 직접 투여된 화학요법으로 치료를 받았습니다.

약물이 직접 유관(혈류가 아닌)으로 들어갔기 때문에 기존 정맥주입 항암화학요법에 비해 유방에 도달한 양은 50배 높았지만 혈류로는 50배 낮았습니다.

그 결과는 사실상 부작용이 없는 기존의 화학요법보다 훨씬 높은 효과이다. 예정대로 치료 2주 후에 그 여성들이 수술을 받았을 때, 그들의 종양은 이미 모든 경우에 죽었습니다. 추가 연구를 해야 할 필요가 있고 이 치료법이 FDA 승인을 받지 않았지만, 연구 결과는 분명합니다. 즉, 치료법이 효과가 있었다는 것입니다.

이제 이런 종류의 치료를 우리의 검사에서 과대증이나 다른 전 암적 변화를 감지한 여성들에게까지 확대한다고 상상해보세요. 저는 카테터를 통해 올바른 약을 유방 속으로 투여하면 이러한 세포들을 효과적으로 제거할 수 있다고 믿습니다. 즉, 유방암이 발생하기 전에 예방하는 궁극적인 목표를 달성할 수 있습니다.

그렇기 때문에 저는 개인적으로 ForeCYTE라고 부르는 우리의 테스트가 특히 치밀 유방의 여성을 위한 치료의 표준이 되어야 한다고 생각합니다. 현재 매년 23만 명 이상의 여성이 암 진단을 받고 약 3만 9천 명이 사망하고 있습니다. 우리는 더 잘 할 수 있습니다. 적절한 진단 테스트와 치료를 통해 이러한 수치를 획기적으로 줄일 수 있습니다.

Detecting breast cancer in dense breasts

This article is about the problem of detecting tumors in dense breasts, and how many states are tackling the problem by requiring doctors to tell women that mammograms don’t work well for those who have dense breasts. I will also discuss effective solutions to this problem.

But first, I want to tell the story of Nancy Cappello, Ph.D. a former Connecticut state department of education administrator from Woodbury, Connecticut. Like many women, Dr. Cappello began having yearly mammograms starting at age 40. Year after year, her mammograms came up negative. Cappello assumed that everything was fine.

It wasn’t. In 2004, when she was 51, Cappello had her yearly mammogram. As usual, it looked normal. Just six weeks later, however, her doctors felt a lump in her breast. She had cancer. By then, the advanced-stage cancer had already spread to 13 lymph nodes. Even then, though, another mammogram still couldn’t find the tumor. Cappello needed multiple surgeries, chemotherapy, radiation and hormone treatment.

Cappello was stunned that her cancer was missed by mammogram and diagnosed at such a later stage. Only after asking her doctors why the mammogram did not find her cancer was she told that she had dense breast tissue—and that mammograms have a hard time spotting tumors in such breasts. She did some digging in the scientific research, and discovered that has been a huge issue for decades. Seventy-four percent of patients between 40 and 49 years old have dense breasts, according to one study. (1)

Dense breasts, Cappello learned, have lots of glandular or connective tissue. That kind of tissue blocks X-rays and shows up as white on mammograms. Cancer also looks white on mammograms. That’s why tumors are hard to spot in women with dense breasts.

In contrast, breasts that aren’t dense have more fat. They show up on mammograms as black. So the white tumors in non-dense breasts are easier to see.

The surprising fact is that it is impossible to know if a breast is dense or not just by touching it. The only way to know for sure is to have a mammogram.

Cappello was outraged to learn these facts. She decided to do something about it. She started an activist organization, Are You Dense, Inc. (AreYouDense.org), to warn other women. “How many women are like me and had normal mammograms and may have a hidden intruder stealing their life?” she asked. (2)

What American women needed, she decided, were doctors routinely informing women of this critical breast health issue. After being told by several doctors in CT that they were “not ready” to do this Cappello began to press lawmakers to pass such legislation. Testifying before the Connecticut state legislature in 2009, she said: “I live each day knowing that my late stage diagnosis could have been prevented IF someone (especially those I depend on – my doctors – my caregivers) had told me that I have dense breast tissue.” (3)

Her education and outreach campaign, including a second organization focusing on legislative and regulatory efforts, Are You Dense Advocacy, Inc. has been successful. Connecticut passed the country’s first measure requiring disclosure of dense breasts, the Breast Density Law, in 2009. Since then, five more states—Texas, Virginia, New York, California and Hawaii—have passed similar laws, and the U.S. Congress is considering the measure.

The New York law, for example, took effect January 19, 2013. It states that mammography patients with dense breasts must be told:

“Your mammogram shows that your breast tissue is dense. Dense breast tissue is very common and is not abnormal. However, dense breast tissue can make it harder to find cancer on a mammogram and may also be associated with an increased risk of breast cancer. This information about the result of your mammogram is given to you to raise your awareness. Use this information to talk to your doctor about your own risks for breast cancer. At that time, ask your doctor if more screening tests might be useful, based on your risk. A report of your results was sent to your physician.”

Thanks to laws like these and to the awareness campaigns launched by activists like Cappello, the word is getting out that mammograms don’t work for women with dense breasts. The American Cancer Society’s own guidelines explain that “dense breast tissue can also make it harder for doctors to spot problems on mammograms.” (4)

At the same time, there is a continuing controversy over the effectiveness of mammograms in general. A study published in the New England Journal of Medicine in November of 2012 argued that mammograms cause substantial harm by falsely raising alarms in many women, leading to unnecessary worry, biopsies and treatment. Woman are also justifiably concerned about radiation exposure from mammograms.

Clearly mammograms just aren’t doing the job. So what’s the solution?

Cappello believes for women with dense breast tissue it is critically important to supplement a mammogram with another screening tool —such as an ultrasound. “When women with dense breasts supplement their yearly mammogram with an ultrasound, the combined screenings detect cancer 97 percent of the time,” says Cappello.

Ultrasound can indeed help. So can MRIs.

But I believe there’s even a better approach, one that solves the dense breast detection problem completely—and makes it possible to spot signs of precancerous changes up to eight years before a tumor would show up on a mammogram or an ultrasound.

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To explain this approach, which I think is a major medical advance, let me tell the story of another pioneer, a Greek-born doctor named Georgios Nikolaou Papanikolaou. In the 1920s, Papanikolaou discovered that he could take cells from women’s vaginal fluid, smear them on a slide and spot cancerous cells. The now famous Pap smear was born.

Papanikolaou also showed that a normal cervix doesn’t suddenly become cancerous. Over a number of years, cells first seem to grow too fast and pile up on each other—a phenomenon called hyperplasia. Then they start to look funny, with enlarged nuclei. In the third phase, they do turn into cancer. But initially the cancerous cells are found just on the surface of the cervix—so called `carcinoma in situ’—before finally turning malignant and invading the body.

Using Pap smears to spot the abnormal cells, and then killing or removing those cells during those first three stages, doctors now have virtually eliminated cervical cancer in women who get regular screening.

Less well known is that Papanikolaou, in 1958, also discovered the same progression from normal to cancerous in cells in fluid leaking from women’s breasts. He realized that examining these cells could be as powerful a tool for detecting breast cancer as the Pap smear was for cervical cancer.

What’s more, an approach like this is especially important for women with dense breasts. Back in 1994, researchers the University of California, San Francisco did a key study. (5) They examined over a 19 year period aspirated fluid from the breasts of 2,700 women between the ages of 25 to 65. As Papanikolaou noted, this fluid contains duct cells, and we now know that more than 90 percent of breast cancers occur in these duct cells. The study found that women with dense breasts were more than four times more likely than women without dense breasts to have atypical hyperplasia—a key step on the path to cancer.

I’m not the only scientist who has been struck by these findings. Since Papanikolau’s initial discovery, many others have realized that cells from the breast ducts offer a far better approach to the diagnosis of breast cancer than do mammograms or ultrasound. The problem has been reliably collecting enough of the breast fluid—and the duct cells the fluid contains—to make accurate diagnoses.

I believe that my own company, Atossa Genetics, has solved this problem. The key step forward was understanding that it would never be possible to reliably collect more than a miniscule amount of nipple fluid. So we developed a method, using a breast pump-like device and a microfilter, to extract and collect tiny amounts of fluid. We then found a way to analyze the cells from that fluid directly on the microfilter. Not only can we look for hyperplasia and other abnormalities—and for cancer itself—we can also analyze the cells for genetic mutations.

I see three major benefits from the test. First, it’s a far more effective way to screen for the steps that lead to cancer. It works just as well in women with dense breasts as in those with fatty breasts. And it can spot cancer in as few as ten cells. In contrast, tumors don’t show up in mammograms or ultrasounds until they contain hundreds of millions of cells. Even an MRI can’t spot anything smaller than 10 million cells.

Second, we can spot the first signs of precancer by looking for hyperplasia. Cellular abnormalities like hyperplasia can show up eight years before the cells become fully cancerous and grow into a tumor big enough to been seen on a mammogram.

Third, the ability to spot these early signs of precancer opens the door to what really would be a medical revolution—preventing breast cancer entirely. Right now, in fact, a kind of prevention is possible. Women whose nipple fluid shows abnormalities can take an FDA-approved drug like tamoxifen and usually prevent the onset of cancer. Unfortunately, though, the systemic side effects of tamoxifen can be so severe that less than 10% of women with atypical hyperplasia take the medication.

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In the future, however, I believe it will also be possible to treat and eliminate those early cellular abnormalities and thus prevent cancer, just as we now do when the Pap smear finds precancerous changes. A recent study (6) at Johns Hopkins points the way. In 2012, 17 women with already-diagnosed cancerous lumps were treated with chemotherapy administrated directly into their breasts through catheters threaded up their ducts.

Because the drug went directly into the breast duct (not the bloodstream), levels of the drug were 50 times higher in the breast, but 50 times lower in the bloodstream, compared to conventional IV chemotherapy.

The result was far higher effectiveness than conventional chemotherapy with virtually no side effects. When the women had surgery two weeks after the treatment, as scheduled, their tumors were already dead in all the cases. Although additional studies need to be performed and this treatment is not FDA-approved, the results of the study are clear: the treatment worked.

Now imagine extending this type of treatment to women in whom our test has detected hyperplasia or other precancerous changes. I believe that administering the right drugs through a catheter into the breast can effectively eliminate those cells—thus achieving the ultimate goal: preventing breast cancer before it occurs.

That’s why I personally believe that our test, which we call ForeCYTE, should become the standard of care—especially for women with dense breasts. Right now, more than 230,000 women are diagnosed with cancer every year and about 39,000 die. We can do better. We can dramatically reduce those numbers with the right diagnostic tests and treatments.