룩소리티닙이 이식-대 숙주 질환의 일부 환자에게 도움이 된다는 많은 증거있다

룩소리티닙이 이식-대 숙주 질환의 일부 환자에게 도움이 된다는 많은 증거가 있다

줄기세포 이식을 받은 후 처음 몇 달 안에 이식 대 숙주 질환(GVHD)이 발병하고 스테로이드에 반응하지 않는 혈액 암 환자들은 다른 치료법보다 약물 룩소리티닙(상표명 : 자카피)에 더 많이 반응하는 것으로 대규모 임상시험 결과 나타났습니다.

이 결과는 GVHD 치료제의 첫 무작위 임상 실험에서 나온 긍정적인 결과입니다. 그리고 이 연구는 2019년에 몇몇 GVHD 환자에 대한 식품의약국(FDA)의 룩소리티닙의 승인을 이끌어낸 소규모 실험에서 나온 결과를 확인하였다.

두 실험 모두 스테로이드-불응 급성 이식 대 숙주 질환(GVHD)이라고 불리는 종류의 질환자들을 대상으로 그 약을 검사했습니다. 이러한 환자들에게 GVHD는 동종 줄기세포 이식이라고도 알려진 건강한 기증자로부터 줄기세포를 이식받은 후 첫 주와 몇 달 안에 발병합니다. 그리고 이 병은 스테로이드에 반응하지 않습니다.

이식 중에, 기증자의 건강한 줄기 세포는 방사선 치료나 화학 요법으로 손상된 환자 자신의 세포를 대체합니다. 하지만 이식수술을 받는 일부 환자의 경우 기증된 세포가 이식을 받은 사람의 세포를 공격하여 이식을 받은 사람의 조직과 장기에 손상을 입히므로 GVHD로 이어질 수 있습니다. 그 병의 증상은 광범위한 발진과 설사, 간 손상을 포함합니다.

“REACH2”라고 하는 새로운 임상 실험에서 환자들은 룩소리티닙이나 또는 스테로이드-불응 급성 GVHD(대조군)에 대해 일반적으로 사용되는 9가지 치료법 중 하나를 받았습니다. 28일 간의 치료 후, 더 많은 룩소리티닙 환자가 대조군 환자(62% 대 39%)에 비해 완전반응이나 부분 반응을 보였습니다.

이 같은 반응률 차이는 56일간의 치료에도 지속됐고, 부작용은 독일 프라이부르크 대학의료원의 로버트 자이저 박사와 그의 동료들이 지난달 22일 뉴잉글랜드 의학저널(NEJM)에 보도한 두 집단에서도 비슷했습니다.

"이번 실험은 스테로이드 불응 급성 GVHD 환자들을 위한 새로운 표준 치료법이라는 것을 보여줍니다," 라고 국립암연구소 암 연구 센터의 면역 결핍 세포 치료 프로그램의 스티븐 파블레틱 박사가 말했습니다.

"이 약은 위약(플라시보)에 대한 것이 아니라 이용 가능한 최고의 치료제에 대하여 실험했기 때문에 결과는 매우 설득력이 있다."라고 그는 덧붙였다.

이식 대 숙주 질환(GVHD)에서 최초로 성공한 무작위 임상 실험입니다.

동종 줄기세포 이식을 받은 환자의 30-50%가 급성 GVHD를 일으킵니다. 스테로이드제는 모든 환자의 약 절반만 GVHD를 치료하는데 효과적이며, GVHD는 스테로이드제가 효과적이지 않거나 재발한 환자에게 치명적일 수 있다고 파블레틱 박사는 지적합니다.

환자들이 알약으로 복용하는 표적치료제인 룩소리티닙은 GVHD에서 역할을 하는 것으로 생각되는 JAK1과 JAK2 두 단백질을 억제합니다. 연구원들에 따르면, 이러한 단백질을 차단하는 것은 질병과 관련된 염증의 감소로 이어질 수 있다고 합니다.

듀크대 의대의 넬슨 차오 박사는 뉴잉글랜드 의학저널 연구와 동반한 논평에서 "룩소리티닙은 JAK1과 JAK2 이외의 많은 분자와는 상호작용하지 않을 수 있는 상대적으로 특정한 약물인 것으로 보인다."라고 썼다. 이러한 특수성은 투약을 받는 환자에서 관찰되는 제한적인 부작용에 기여할 수 있습니다.

룩소리티닙의 제조사인 노바티스 사는 전 세계의 현장에서 실시된 무작위 시험에 자금을 지원했습니다.

완전반응(질병의 모든 징후가 사라짐)이 있는 환자의 비율은 룩소리티닙 그룹에서 34%(53명), 대조군에서 19%(30명)였다. 전체 생존의 중위수(치료 그룹의 환자의 절반이 아직 살아있는 기간)는 룩소리티닙 그룹에서 11.1개월, 대조군 그룹에서 6.5개월입니다.

"우리는 반응률이 개선된 것이 전반적인 생존율 향상으로 이어질지 지켜볼 필요가 있습니다. 따라서 장기적인 후속 연구가 필요하다."고 자이저 박사가 말했다.

이어 "룩소리티닙을 투여 받은 150명의 환자 그룹에서 예상치 못한 부작용은 없었고, 환자들도 잘 견디어 내는 약이라는 점이 중요했다"고 덧붙였습니다.

28일까지 가장 흔한 부작용은 혈소판감소증(룩솔리티닙군 33%, 대조군 18%)과 빈혈(각각 30%, 28%)과 거대세포바이러스(CMV) 감염(26%, 21%)이었다.

거대세포 바이러스 감염으로 인한 합병증은 "유전자 줄기세포 이식 후 중대한 의학적 문제이다."라고 자이저 박사는 말했는데, 그는 이 문제가 치료되지 않으면 거대세포 바이러스 관련 폐렴이나 눈의 감염이 발생할 수 있다고 언급했다.

자이저 박사는 룩소리티닙 그룹에서 거대세포 바이러스(CVM) 감염률이 더 높을 것으로 예상했지만 두 그룹에서 감염률은 비슷했습니다. 그는 "룩소리티닙이 감염성 합병증을 증가시키지 않았다는 관찰은 약물 사용의 측면에서 주요한 플러스"라고 말했다.

차오 박사는 논평을 통해 CMV 결과가 흥미롭다는 데는 동의했지만, CMV 감염 증가의 부족이 여전한지를 평가하기 위해서는 환자들에 대한 추적 시간이 짧고 더 긴 추적조사가 필요하다고 경고했습니다.

기초 연구를 새로운 치료법으로 전환하다.

자이저 박사와 그의 동료들은 룩소리티닙을 스테로이드 불응 급성 이식 대 숙주병(GVHD)에 일반적으로 사용되는 9가지 치료법과 비교하기 위해 실험을 설계했습니다. 왜냐하면, 룩소리티닙 이전에는 이 질병에 대한 표준 치료법이 없었기 때문입니다.

하지만 이제, 연구원들은 JAK 억제제와 유사한 효과를 가질 수 있는 GVHD를 위한 많은 약들을 실험하기 시작했다고 파블레틱 박사는 언급했다. "이곳은 매우 활발한 연구 분야입니다."

그는 현재의 연구 활동의 토대는 2005년 국립보건원에서 열린 과학 회의와 2014년 GVHD 환자들의 임상 실험 시행 기준을 확립하는 데 도움을 주는 동안 마련되었다고 설명했습니다.

REACH2 시험의 결과는 "질병의 생물학에 대한 우리의 이해의 진보가 환자들을 위한 개선된 치료법으로 전환될 수 있다는 것을 보여준다."라고 파블레틱 박사는 말했다.

"하지만 이 시험은 이야기의 끝이 아니다."라고 파블레틱 박사가 덧붙여 말했습니다. "룩소리티닙은 모든 환자에게 효과적이지 않으며, 현장에서는 언제 개입해야 하는지 알 수 있는 좋은 바이오마커들이 절실히 필요하다."

연구원들은 또한 줄기세포 이식 후 몇 달 후에 발병할 수 있는 만성 GVHD 환자들을 대상으로 룩소리티닙을 검사하고 있습니다. "우리는 그러한 결과를 보기를 간절히 바랍니다,"라고 파블레틱 박사는 말했다. (2017년, 이브루티닙(상표명 : 임브루비카)은 만성 이식 대 숙주병의 치료제로 FDA의 승인을 받은 첫 번째 약물이 되었다.)

자이저 박사는 향후 연구가 만성 GVHD에 대한 초기 치료법으로 스테로이드제가 아닌 룩소리티닙을 사용할 가능성을 평가할 것으로 기대합니다. 게다가, 그는 "우리는 효과를 더 높이기 위해 룩소리티닙과의 조합으로 할 치료법이 더 있는지 알고 싶다"고 덧붙였다.

2020년 5월 29일 : 국립암연구소 제공

More Evidence that Ruxolitinib Benefits Some Patients with Graft-Versus-Host Disease

May 29, 2020, by NCI Staff

Patients with blood cancers who develop graft-versus-host disease (GVHD) within the first few months after receiving a stem cell transplant and don’t respond to steroids are more likely to respond to the drug ruxolitinib (Jakafi) than to other treatments, according to results from a large clinical trial.

The findings are from the first randomized clinical trial of a treatment for GVHD to yield positive results. And the study confirms findings from a smaller trial that, in 2019, led to the approval of ruxolitinib by the Food and Drug Administration (FDA) for some patients with GVHD.

Both trials tested the drug in patients with a form of the disease called steroid-refractory acute GVHD. In these patients, GVHD develops within the first weeks and months after a transplant of stem cells from a healthy donor, also known as an allogeneic stem cell transplant, and the disease does not respond to steroids.

During a transplant, the donor’s healthy stem cells replace the patient’s own cells that have been damaged by radiation therapy or chemotherapy. But in some patients who receive transplants, the donated cells attack the recipient’s cells, causing damage to the recipient’s tissues and organs, which can lead to GVHD. Symptoms of the disease include a widespread rash, diarrhea, and liver damage.

In the new trial, called REACH2, patients received either ruxolitinib or one of nine commonly used treatments for steroid-refractory acute GVHD (control group). After 28 days of treatment, more patients receiving ruxolitinib had a complete or partial response, compared with patients in the control group (62% versus 39%).

This difference in the response rates persisted through 56 days of treatment, and the side effects were similar in the two groups, Robert Zeiser, M.D., of the University Medical Center Freiburg, Germany, and his colleagues reported in the New England Journal of Medicine (NEJM) on April 22.

“This trial demonstrates that ruxolitinib is a new standard treatment for patients with steroid-refractory acute GVHD,” said Steven Pavletic, M.D., of the Immune Deficiency Cellular Therapy Program in NCI’s Center for Cancer Research, who was not involved in the trial.

“The results are very compelling because the drug was tested not against a placebo but against the best available treatments,” he added.

The First Successful Randomized Clinical Trial in GVHD

Between 30% and 50% of patients who have an allogeneic stem cell transplant develop acute GVHD. Steroids are effective for treating GVHD in only about half of all patients, and GVHD can be fatal in patients for whom steroids are not effective or who have a relapse, Dr. Pavletic noted.

Ruxolitinib, a targeted therapy that patients take as a pill, inhibits two proteins, JAK1 and JAK2, that are thought to play a role in GVHD. Blocking these proteins may lead to a reduction in inflammation that is associated with the disease, according to the researchers.

Ruxolitinib “appears to be a relatively specific drug” that may not interact with many molecules other than JAK1 and JAK2, wrote Nelson Chao, M.D., of the Duke University Medical School in a commentary accompanying the study in NEJM. This specificity could contribute to the limited side effects observed in the patients receiving the drug.

Novartis, the maker of ruxolitinib, funded the randomized trial, which was conducted at sites around the world.

The percentage of patients with a complete response (the disappearance of all signs of the disease) was 34% (53 patients) in the ruxolitinib group and 19% (30 patients) in the control group, the researchers reported. The median overall survival (the length of time that half of the patients in a treatment group are still alive) was 11.1 months in the ruxolitinib group and 6.5 months in the control group.

“We need to see if the improved response rate translates into improved overall survival,” said Dr. Zeiser. “Therefore, a long-term follow-up study is needed.”

He added: “It was important to see that there were no unexpected side effects in the group of 150 patients receiving ruxolitinib, and that the drug was well tolerated by patients.”

The most common side effects up to day 28 were thrombocytopenia (in 33% of the ruxolitinib group and 18% in the control group, anemia (30% and 28%, respectively), and cytomegalovirus (CMV) infection (26% and 21%).

Complications from CMV infections “are a major medical problem after allogeneic stem cell transplantation,” said Dr. Zeiser, who noted that if the problem is not treated patients can develop CMV-related pneumonia or eye infections.

Dr. Zeiser had been expecting higher rates of CMV infection in the ruxolitinib group, but the rates were similar in the two groups. “The observation that ruxolitinib did not increase infectious complications is a major plus in terms of the use of the drug,” he said.

In his commentary, Dr. Chao agreed that the CMV results were interesting but cautioned that the follow-up time for patients was short and longer follow up is needed to assess whether the lack of increase in CMV infection remains the case.

Translating Basic Research into New Treatments

Dr. Zeiser and his colleagues designed the trial to compare ruxolitinib with any of nine commonly used treatments for steroid-refractory acute GVHD because, prior to ruxolitinib, there was no standard treatment for this disease.

Now, however, researchers have begun to test many drugs for GVHD that could have similar effects as JAK inhibitors, noted Dr. Pavletic. “This is a very active area of research.”

The groundwork for the current research activity, he explained, was laid during scientific conferences held at the NIH in 2005 and in 2014 that helped to establish criteria for conducting clinical trials in patients with GVHD.

The REACH2 results “show that advances in our understanding of the biology of the disease can be translated into improved therapies for patients,” said Dr. Pavletic.

“But this trial is not the end of the story,” Dr. Pavletic added. “Ruxolitinib is not effective for all patients, and the field desperately needs good biomarkers to know when to intervene.”

Researchers are also testing ruxolitinib in patients with chronic GVHD, which can develop a few months after a stem cell transplant. “We are eager to see those results,” Dr. Pavletic said. (In 2017, ibrutinib (Imbruvica) became the first drug approved by FDA-to treat chronic GVHD.)

Dr. Zeiser expects that future studies will evaluate the potential for using ruxolitinib rather than steroids as the initial treatment for chronic GVHD. In addition, he added, “we’d like to see whether therapies could be used in combination with ruxolitinib to further increase its effectiveness.”