실험약물로 독소루비신 치료의 후유증인 심장손상을 방지한다

실험 약물이 독소루비신이 심장을 해치는 것을 막아준다.

화학요법제인 독소루비신은 많은 종류의 암을 치료하는데 사용되지만, 그 약을 투여 받은 일부 환자들은 심장 질환을 일으킨다. 독소루비신이 어떻게 심장을 손상시키는지에 대한 새로운 통찰을 함으로써, 연구원들은 심장을 보호하는 데 도움이 될 수 있는 실험적인 약물을 확인했다.

생쥐 실험에서, BAI1이라고 불리는 이 실험 약은 독소루비신이 유발하는 심장 손상을 예방했다. 연구자들은 3월 2일 Nature Cancer지에 보고한 바에 따르면, 암세포를 죽이는 독소루비신의 능력을 방해하지 않고 심장 손상을 예방했다고 한다.

BAI1은 BAX라는 단백질과 결합하는데, 연구자들은 이 단백질이 독소루비신으로 치료한 생쥐의 심장 세포의 사멸에 필요하다는 것을 발견하였다. 독소루비신에 의해 활성화되면, BAX는 심장 세포를 죽게 하는 두 가지 생물학적 과정 즉 세포자살과 괴사를 시작한다. 연구팀이 보여준 BAI1은 두 가지 모두를 차단한다.

이번 연구를 공동 주도한 알버트 아인슈타인 의과대학의 리처드 키티스 박사는 "BAX와 함께 독소루비신 사용으로 인한 두 종류의 세포사망(cell death)을 모두 차단할 수 있는 하나의 표적을 가졌다"고 말했다. "그리고 독소루비신은 여전히 암세포를 죽이는 소기의 효과를 유지하고 있다."

연구원들은 유방암과 백혈병의 생쥐 모델을 이용하여 독소루비신 플러스 BAI1로 쥐를 치료하는 것은 심장에 해를 끼치지 않고 종양을 수축시키는 반면 독소루비신만으로도 종양은 줄어들었지만 심장 손상으로 이어진다는 것을 보여주었다.

반더빌트-인그램 암센터의 심장내과 프로그램을 이끌고 있지만 이 연구에는 참여하지 않은 자비드 모슬레히 박사는 "많은 암 치료제들이 심장을 손상시킬 수 있다"고 말했다. 그러나 그는 "독소루비신은 악명 높다"고 덧붙였다.

모슬레히 박사는 이 새로운 연구를 계속하여 심장 세포에서 세포의 죽음을 통제하는데 중요한 경로를 밝혀냈다. "그리고, 마찬가지로 중요한 것은, 그 경로를 억제하는 약이 암세포를 죽이는 독소루비신의 능력을 빼앗아 가지 않는다는 것을 보여준다."

알버트 아인슈타인 의과대학의 공동 지도자인 키티스 박사와 에브리피디스 가바티오티스 박사는 독소루비신 치료를 받은 환자들에게서 BAX의 억제력을 시험하기 위한 임상 실험을 계획하고 있다.

암 환자와 생존자를 위한 치료법

어떤 환자들은 독소루비신이 유발하는 심장 손상의 위험을 증가시킨다. 특히 기존 심장질환이나 심장질환 위험인자를 가진 노인과 다량의 복용량을 필요로 할 수 있는 육종과 같이 치료가 어려운 암을 앓는 소아 등이 그들이다.

위험에 처한 또 다른 그룹은 암이 재발하여 이전에 독소루비신과 방사선 치료와 특정 표적 치료와 같이 심장에 해를 끼칠 수 있는 다른 치료법으로 치료를 받은 사람들이다.

키티스 박사는 "암 생존자들은 더 오래 살고 있고, 이들 생존자들 중 일부는 독소루비신을 이용한 이전의 치료와 관련된 심장질환으로 사망할 것이기 때문에 이러한 접근법이 그러한 사망 중 일부를 예방하는 방법이 될 수 있다"고 말했다.

심장 손상이 생기는 방법에 대한 새로운 통찰

비록 독소루비신의 심장 부작용은 수십 년 동안 알려져 왔지만, 이러한 부작용을 줄일 방법을 찾는 것은 그 손상이 어떻게 발생하는지에 대한 제한적인 지식으로 인해 더디게 되었다.

이 새로운 연구는 심장 손상에 대한 조사자들의 초기 연구와 BAX의 기초 생물학에서 얻은 통찰력을 바탕으로 한다. 예를 들어, 가바티오티스 박사가 이끈 이전의 연구는 BAX의 모양이나 "적합성"이 어떻게 변하는지 그리고 단백질이 미토콘드리아로 옮겨지는 것을 도와주고, 여기서 세포자살과 괴사를 일으킬 수 있다고 기술했다.

그리고 작년에 연구원들은 현재 BAX1으로 알려진 화합물을 포함한 작은 분자들이 BAX에 결합하여 미토콘드리아로의 활성화와 이동을 막을 수 있다고 보고했다.

"우리의 현재 연구는 BAX1이 BAX의 활성과 치사성으로 전환되는 것을 방지함으로써 효과가 있다는 것을 보여준다."라고 Gavathiotis 박사는 말했다. "BAI1은 BAX에 결합된 첫 번째 화합물이고 사멸과 괴사를 모두 억제하기 때문에 흥미롭다."

BAX 억제제의 테스트

이 연구에서 연구원들은 BAX 단백질의 정상 수치를 가진 쥐와 단백질이 부족하도록 유전적으로 변형된 쥐를 포함한 세포와 동물 모델에 대한 BAX1의 영향을 실험했다.

그들이 독소루비신으로 쥐들을 치료했을 때, 정상 BAX 수치를 가진 쥐들은 심장마비를 일으켰고, 이것은 세포사멸과 괴사성 심장세포 사망을 동반했다. 이는 독소루비신 치료를 받는 일부 환자들의 변화와 유사하다고 키티스 박사는 지적했다.

이러한 변화들 중 어떤 것도 BAX를 생산하지 않도록 유전적으로 변형된 생쥐에게서 일어나지 않았다. 그는 "독소루비신이 심장 근육 세포의 여러 과정에 영향을 미치는 반면, 그 결과는 심장 세포의 죽음과 심부전이라는 최종 결과가 BAX에 크게 의존한다는 것을 보여준다."고 말했다.

두 개의 유방암 모델과 백혈병 모델을 사용한 추가 실험은 BAI1이 독소루비신의 암세포를 죽이는 능력을 손상시키지 않았다는 것을 보여주었다. 연구자들은 그 발견의 한 가지 잠재적인 이유는 쥐의 암세포에서 BAX 수치가 심장에 있는 것보다 훨씬 높다는 것을 보여주었다.

다른 치료에 대한 잠재적 영향

만약 BAX 억제제가 임상 실험에서 독소루비신으로 인한 심장 손상을 예방하거나 제한하는 것으로 나타난다면, "BA1과 같은 약물은 종양학자들이 현재 가능한 것보다 더 많은 양의 독소루비신을 사용하거나 다른 심장마비를 일으키지 않고 다른 심장독성 암 치료제와 결합하여 독소루비신을 사용할 수 있게 할 수 있다"고 키티스 박사는 말했다.

연구 저자들에 따르면, 향후 연구에서 BAX 억제 접근법은 표적 치료법을 포함한 다른 암 치료제를 사용하여 시험될 수 있으며, BAX에 의존하는 메커니즘을 통해 심장을 손상시킬 수도 있다고 한다.

그러나 우선은 독소루비신 치료를 받고 있는 암 환자들에게서 BAI1이나 유사한 것을 검사하는 것이라고 키티스 박사는 말했다.

모슬레히 박사는 "유망한 임상 전 결과에 흥분하는 것은 당연하지만 임상시험에서 이 접근법을 실험하기 전까지는 사람들에게 어떻게 작용할지 알 수 없을 것"이라고 말했다.

그럼에도 불구하고 그는 "이는 좋은 기초연구로, 심장내과 분야는 치료로 인한 심장 손상에 깔려있는 기전을 드러낼 수 있는 더 많은 연구가 필요하다"고 덧붙였다.

2020년 4월 6일 : 국립암연구소 제공

Experimental Drug Prevents Doxorubicin from Harming the Heart

April 6, 2020, by NCI Staff

The chemotherapy drug doxorubicin is used to treat many types of cancer, but some patients who receive the drug develop heart problems. Using new insights into how doxorubicin damages the heart, researchers have identified an experimental drug that may help protect the heart.

In mice, the experimental drug, called BAI1, prevented doxorubicin-induced heart damageExit Disclaimer, and did so without interfering with doxorubicin’s ability to kill cancer cells, researchers reported in Nature Cancer on March 2.

BAI1 binds to a protein called BAX, which, the researchers found, is required for the death of heart cells in mice treated with doxorubicin. When activated by doxorubicin, BAX initiates two biological processes that cause heart cells to die: apoptosis and necrosis. BAI1, the research team showed, blocks both.

“With BAX, we have a single target for blocking both types of cell death stemming from the use of doxorubicin,” said Richard Kitsis, M.D., of the Albert Einstein College of Medicine, who co-led the study. “And doxorubicin still retains the desired effect of killing cancer cells.”

Using mouse models of breast cancer and leukemia, the researchers showed that treating mice with doxorubicin plus BAI1 shrank tumors without harming the heart, whereas doxorubicin alone shrank tumors but led to heart damage.

“Many cancer drugs can damage the heart,” said Javid Moslehi, M.D., who directs the Cardio-Oncology Program at Vanderbilt-Ingram Cancer Center and was not involved in the research. But, he added, “doxorubicin is notorious” for causing cardiac side effects that, in some patients, lead to eventual heart failure.

This new study, Dr. Moslehi continued, identifies a pathway that’s important for controlling cell death in heart cells. “And, just as important, it shows that a drug that inhibits the pathway doesn’t take away doxorubicin’s ability to kill cancer cells.”

Dr. Kitsis and Evripidis Gavathiotis, Ph.D., also of Albert Einstein College of Medicine and co-leader of the new study, are planning a clinical trial to test the inhibition of BAX in patients receiving doxorubicin, either with BAI1 or a similar drug, known as an analog.

Treatments for Cancer Patients and Survivors

Certain patients are at increased risk of doxorubicin-induced heart damage. They include older adults, especially those with existing heart disease or risk factors for heart disease, and children with difficult-to-treat cancers like sarcoma, who may need high doses of the drug.

Another group at risk are those whose cancer has returned and who were previously treated with doxorubicin and other therapies that may harm the heart, such as radiation therapy and certain targeted therapies.

“Cancer survivors are living longer, and some of these survivors will die of heart disease related to prior treatment with doxorubicin, so this approach might be a way to prevent some of those deaths,” said Dr. Kitsis.

Using New Insights into How Heart Damage Occurs

Although the cardiac side effects of doxorubicin have been known for decades, the search for ways to reduce these side effects has been slowed by limited knowledge about how that damage happens.

The new study builds on insights from the investigators’ earlier research on cardiac damage and the basic biology of BAX. For example, a previous study led by Dr. Gavathiotis described how the shape or “conformation” of BAX changes and helps the protein relocate to mitochondria, where it can initiate apoptosis and necrosis.

And last year the researchers reported that small molecules, including the compound now known as BAI1, can bind to BAX and prevent its activation and migration to the mitochondria.

“Our current study shows that BAI1 works by preventing BAX from converting to its active and lethal form,” said Dr. Gavathiotis. “BAI1 is interesting because it’s the first compound that binds to BAX and inhibits both apoptosis and necrosis.”

Testing a BAX Inhibitor

In this current study, the researchers tested the effects of BAI1 on cells and animal models, including mice that had normal levels of BAX protein and those that had been genetically altered to lack the protein.

When they treated mice with doxorubicin, those mice with normal BAX levels developed heart failure, which was accompanied by apoptotic and necrotic cardiac cell death. This is similar to the changes experienced by some patients who are treated with doxorubicin, Dr. Kitsis noted.

None of these changes occurred in mice that were genetically altered to not produce BAX. “Thus, while doxorubicin impacts multiple processes in heart muscle cells, the results show that the end result—cardiac cell death and heart failure—is highly dependent on BAX,” he said.

Further experiments using two mouse models of breast cancer and one of leukemia showed that BAI1 did not compromise doxorubicin’s ability to kill cancer cells. One potential reason for that finding, the researchers showed, was that, in the mice, BAX levels were much higher in cancer cells than they were in the heart.

Potential Implications for Other Treatments

If BAX inhibitors are shown to prevent or limit doxorubicin-induced heart damage in clinical trials, "a drug like BAI1 may allow oncologists to use higher doses of doxorubicin than is currently possible or doxorubicin in combination with other cardiotoxic cancer agents without causing heart failure," Dr. Kitsis said.

In future studies, the approach of inhibiting BAX could be tested using other cancer agents, including targeted therapies, that may also damage the heart through mechanisms that depend on BAX, according to the study authors.

But the priority is to test BAI1 or an analog in patients with cancer who are being treated with doxorubicin, Dr. Kitsis said.

“It’s natural to get excited about promising preclinical results, but we won’t know how this approach will work in people until it is tested in a clinical trial,” said Dr. Moslehi.

Nonetheless, he added, “This is a good basic research study, and the field of cardio-oncology needs more studies that can reveal mechanisms underlying treatment-induced heart damage.”