암의 면역학, 혈액학 및 병인학 연구

암의 면역학, 혈액학, 그리고 병인학 연구

암의 면역학 및 혈액학 분야에서 자금을 지원받은 연구는 종양의 발병과 확산을 위한 면역조절과 암세포의 면역 표적과 파괴를 개선하기 위한 접근방식에 중점을 두고, 항종양 면역 반응을 뒷받침하는 기본적인 생물학적 메커니즘의 특징을 찾는 것을 목표로 한다. 백혈병과, 림프종, 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수성 백혈병, 혈액 암 줄기 세포 등 혈액학적 악성종양의 기질의 분자 기반에 대한 연구와 이식 대 숙주(GVH) 질환 및 이식 대 백혈병(GVL) 효과에 대한 연구도 포함한다.

암의 원인에 관한 연구는 암에서 가능한 생물학적 요인이나 인자가 될 수 있는 생물학적 약물과 숙주의 선행 상태를 조사한다. 생물학적 물질은 주로 바이러스와 박테리아지만 내생성 레트로바이러스와 원생생물, 곰팡이, 그리고 인간 암의 개시와 촉진 또는 내성에 관여하는 다른 다세포 병원체를 포함한다. 숙주 선행 상태는 비만, 식단, 동반질환, 노화와 같은 암을 시작하거나 촉진하는 상태를 말한다. 또한 이 영역의 연구는 병인학적 요인에 대한 민감도에서 발달 단계와 삶의 단계의 역할을 조사한다.

이 영역의 연구는 암 면역학과 혈액학, 그리고 병인학과(CIHEB)에 의해 지원과 지휘를 받는다.

이 페이지에서 다루는 내용

•항종양 면역(선천성 및 적응성)

•B 및 T 림프구성 악성 종양

•조혈 및 골수성 악성 종양(급성 및 만성)

•생물학적 암의 생성

•HIV 및 에이즈 관련 악성 종양

•박테리아성 암의 생성과 미생물체의 역할

•숙주 선행 상태

항종양 면역(선천성 및 적응성)

선천적이고 적응성의 면역체계가 어떻게 항종양성 면역 반응을 조절하는지 더 깊이 이해하는 것은 미래의 암 면역 요법에 대한 정보를 줄 것이다. 주요 연구 분야는 다음과 같다.

•대식세포와 수지상세포(DC), 호중구, 비만세포, 자연킬러(NK)세포, NKT세포, T세포와 같은 종양 정지 또는 박멸을 초래하는 항종양면역반응을 시작하거나 수행하는 선천성 면역작동인자 집단.

• 선천성 면역세포 모집단과 적응성 면역 B와 T 림프구 사이의 규제적 상호작용

•암에 대한 적응형 면역 T 림프구 반응의 조절(양극과 음극 모두) 및 종양 박멸 또는 정지 상태에 이를 수 있도록 최적화할 수 있는 방법. 적응형 면역 T 세포 모집단에는 CTL과 T 모집단의 활동을 통제하거나 억제하는 T 규제 세포(Tregs) 외에 각 주요 범주의 여러 하위 집합이 포함된다.

B 및 T 림프구 악성종양

림프구성 악성종양의 분자 기반을 이해하면 이러한 종양이 성장과 생존을 위해 의존하는 새로운 분자 표적을 해명할 수 있을 것이다. 주요 관심 영역은 다음을 포함한 B와 T 림프구 악성종양(백혈병, 림프종, 골수종)의 기계론적 기반을 포함한다.

•비정상 B 세포 수용체 또는 T 세포 수용체 신호

•항 포식 경로 표현의 증가

•종양 억제기 경로의 손실

•게놈 안정성 손실(염색체 변환 및 돌연변이)

•노치 경로와 같은 활성화 경로 유도

조혈造血 및 골수성 악성종양(급성 및 만성)

급성 골수성 백혈병(AML)은 상당한 표현형 및 유전자형의 이질성을 가진 복잡한 질병이다. AML에서는 100개 이상의 세포유전학적 이상이 관찰되었다. 대부분의 AML 사례의 경우는 조혈성 전구前驅 세포에서 체세포 돌연변이를 획득하는 것이 특징이다. 이 세포들은 증식 및/또는 생존의 이점을 가지고 있을 뿐만 아니라 자기 재생 능력을 향상시키고 조혈성 분화를 손상시킨다. 만성 골수성 백혈병(CML)은 조혈모세포의 증식성 클론 질환으로 주로 성숙한 골수세포의 확장으로 이어진다. 그러나 말초혈액 내 적혈구 세포의 팽창과 혈소판 증가도 포함한다. 이 연구의 범위는 백혈병 유발과 관련된 혈액생성의 기본적인 세포생물학을 이해하는 것에서부터 백혈병 유발을 일으키는 분자병변까지로 확대된다.

생물학적 발암

증거를 보면 바이러스와 다른 미생물들이 인간 암의 20%에 이르는 병인(학)에 기여한다는 것을 시사한다. 이 분야에서 지원되는 연구의 주요 목표는 병원균이 인간 세포를 변형시키는 경로를 식별하고 이러한 과정을 방해하는 전략을 설계하는 것이다. 생물학적 발암에 대한 연구는 발암에 있어서 DNA와 RNA 바이러스, 박테리아, 주혈住血흡충, 흡충(디스토마)류, 그리고 다른 전염성 생물학적 물질의 역할을 명확히 하고자 한다. 인간 또는 동물 바이러스 모델에 대한 지원되는 연구로는 유두종 바이러스와 감마 헤르페스(포진)바이러스, 사이토메갈로바이러스(정상인에게는 별 문제가 되지 않으나 에이즈 환자나 신생아에게는 심각한 영향을 줄 수 있는 바이러스), 아데노바이러스, 간염바이러스, 폴리오마바이러스(포유 동물에 종양을 일으킨다), 인간 T-세포 백혈병 바이러스(HTLV) 및 기초적인 세포 과정을 연구하기 위해 레트로바이러스를 사용하는 일반 레트로바이러스 연구가 있다. 간세포 암(HCC) 연구 관심분야는 기본적인 분자 메커니즘을 검사하는 B형 간염(HBV)과 C형 간염 바이러스 연구, 면역 회피, 숙주 염증 반응 또는 HCC 발달을 개요를 말하는 동물 모델 등이다.

HIV와 에이즈 관련 악성종양

인(간)유두종 바이러스(HIV) 감염과 에이즈에 대한 이해와 치료의 진전은 환자의 생존을 크게 향상시켰지만, 이러한 생존의 향상은 HIV/AIDS 음성 인구에서 관찰된 암보다 더 높은 비율로 비 AIDS성 암의 발생으로 배가되었다. 이러한 암은 항문과 피부, 폐암뿐만 아니라 간세포 암도 포함한다. 지속적인 연구는 비 AIDS성 암의 출현에서 HIV 감염과 항 레트로바이러스 치료 사이의 복잡한 관계를 이해하기 위한 것이다.

세균성 발암과 미생물체의 역할

인간 미생물, 특히 소화관 내 서식 박테리아가 암의 시작과 진행에 중요한 역할을 한다는 증거들이 증가하고 있다. 이 분야에서 자금을 지원받은 연구는 대장 및 기타 인간 암에서 박테리아 발암물질의 역할과 메커니즘을 찾아내고 병의 다른 원인물질 물질(화학 및 바이러스)과의 상호작용을 찾아낸다. 이 분야의 연구의 목표는 생물 발암물질의 분자 메커니즘에 대한 발견을 식별하고 치료 및 예방적 개입의 표적으로 변환하는 도구와 사전 임상 모델을 개발하는 것이다. 연구 영역에는 다음이 포함된다.

•미생물 공동체 구조의 변화가 장 상피세포와 발암 시 점막 면역 상피세포에 미치는 발병 원인적 역할

•종양 발생을 유발하거나 촉진할 수 있는 감염물질의 격리 및 특성화

•호스트 세포와 병원균 간의 분자 상호작용 확인

•생물학적 물질 및 그 분비물 및 대사물에 대한 발병 숙주의 반응

숙주의 발암에 취약하게 만드는 상태

숙주가 발암에 취약하게 하는 상태로는 비만과 식단, 동시 발병과 암을 유발하거나 촉진하는 노화가 있다. 암의 복잡한 기원을 이해하는 중요한 측면은 암 진행을 가속화하거나 지연시키는 그러한 요인이나 조건을 식별하는 것이다. 숙주의 유병 취약 상태에 대한 연구 조사는 아래의 것들이 포함된다. :

•발병 요인에 대한 취약성의 발달과 생명 상태의 역할

•식단이나 식재료가 발암에 미치는 영향

•종양보호 또는 종양촉진인 미생물 대사물에 미치는 식단의 영향

•지방세포 및 마름/비만 표현형에서 에너지 소모에 영향을 미치는 숙주 유전자와 인자의 미생물적 환경적응 능력

•노화와 대사증후군, 당뇨병, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 비 알코올성 지방 간염(NASH), 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 같은 복합성 질환의 암의 원인 인자로의 동시 이환의 역할

게시 : 2016년 8월 8일

Cancer Immunology, Hematology, and Etiology Research

Posted: August 8, 2016

Research funded in the area of cancer immunology and hematology aims to characterize basic biological mechanisms underpinning antitumor immune responses, with an emphasis on immune regulation of the development and spread of tumors and approaches to improve immune targeting and destruction of cancer cells. It also includes research into the molecular bases of hematologic malignancies, including leukemia, lymphoma, multiple myeloma, chronic and acute myeloid leukemia, hematologic cancer stem cells, as well as studies of graft versus host (GVH) disease and the graft versus leukemia (GVL) effect.

Cancer etiology research investigates biological agents and host predisposing states that are possible etiological factors or cofactors in cancer. Biological agents are primarily viruses and bacteria but also include endogenous retroviruses, protozoans, fungi, and other multicellular pathogens involved in the initiation, promotion, or resistance of human cancers. Host predisposing states are those that initiate or promote cancer, such as obesity, diet, comorbid conditions, and aging. Studies in this area also examine the role of developmental and life stages in the susceptibility to etiological factors.

Research in this area is supported and directed by the Cancer Immunology, Hematology, and Etiology Branch (CIHEB).

On This Page

•Antitumor Immunity (Innate and Adaptive)

•B and T Lymphoid Malignancies

•Hematopoiesis and Myeloid Malignancies (Acute and Chronic)

•Biological Carcinogenesis

•HIV and AIDS-associated Malignancies

•Bacterial Carcinogenesis and the Role of the Microbiome

•Host Predisposing States

Antitumor Immunity (Innate and Adaptive)

Achieving a deeper understanding of how the innate and adaptive immune systems regulate antitumor immune responses will inform future cancer immunotherapies. Key research areas include:

•Innate immune effector populations that initiate or carry out antitumor immune responses leading to tumor stasis or eradication such as macrophages, dendritic cells (DCs), neutrophils, mast cells, natural killer (NK) cells, NKT cells, and T cells.

•Regulatory interactions among innate immune cell populations and adaptive immune B and T lymphocytes.

•Regulation (both positive and negative) of adaptive immune T lymphocyte responses to cancer and how these can be optimized to achieve tumor eradication or stasis. Adaptive immune T cell populations include cytolytic T cells (CTL) and helper T cells (Th) - as well as several subsets of each major category - in addition to T regulatory cells (Tregs) that control or inhibit the activities of CTL and Th populations.

B and T Lymphoid Malignancies

Understanding the molecular bases of lymphoid malignancies will elucidate novel molecular targets that these tumors rely on for their growth and survival. A major area of interest encompasses the mechanistic bases of B and T lymphocyte malignancies (leukemia, lymphoma, and myeloma), including:

•Aberrant B cell receptor or T cell receptor signaling

•Increased expression of anti-apoptotic pathways

•Loss of tumor suppressor pathways

•Loss of genome stability (chromosomal translocations and mutation)

•Induction of activation pathways such as the Notch pathway

Hematopoiesis and Myeloid Malignancies (Acute and Chronic)

Acute myeloid leukemia (AML) is a complex disease with considerable phenotypic and genotypic heterogeneity: More than 100 recurring cytogenetic abnormalities have been observed in AML. Most cases of AML are characterized by acquisition of somatic mutations in hematopoietic progenitor cells. These cells have a proliferative and/or survival advantage as well as enhanced self-renewal capacity and impair hematopoietic differentiation. Chronic myeloid leukemia (CML) is a proliferative clonal disorder of hematopoietic stem cells that results primarily in the expansion of mature myeloid cells. However, it also includes expansion of erythroid cells and increased platelets in the peripheral blood. The scope of this research extends from understanding the basic cell biology of hematopoiesis related to leukemogenesis to understanding the molecular lesions that result in leukemogenesis.

Biological Carcinogenesis

Evidence suggests that viruses and other microbes contribute to the etiology of as much as 20 percent of human cancer. The major goal of studies supported in this area is to identify pathways by which pathogens transform human cells and to design strategies to interfere with these processes. Research on biological carcinogenesis seeks to clarify the role of DNA and RNA viruses, bacteria, schistosomes, flukes, and other infectious biological agents in carcinogenesis. Supported research on human or animal virus models include papillomaviruses, gamma herpesviruses, cytomegaloviruses, adenoviruses, hepatitis viruses, polyomaviruses, human T-cell leukemia virus (HTLV), and general retrovirus studies that examine basic virus biology and/or use retroviruses to study basic cellular processes. Hepatocellular carcinoma (HCC) research interests include hepatitis B (HBV) and hepatitis C (HCV) virus studies that examine basic molecular mechanisms, immune evasion, host inflammatory responses, or animal models that recapitulate HCC development.

HIV and AIDS-associated Malignancies

Progress in understanding and treating HIV infection and AIDS has greatly improved patient survival, but this increased survival has been coupled with the development of non-AIDS-defining cancers at higher rates than those observed among the HIV/AIDS-negative population. These cancers include anal, skin, and lung cancers, as well as hepatocellular carcinoma. Continued research is aimed at understanding the complex relationship between HIV infection and antiretroviral therapy in the emergence of non-AIDS-defining cancers.

Bacterial Carcinogenesis and the Role of the Microbiome

Increasing evidence indicates that the human microbiome, particularly GI-resident bacteria, plays an important role in the initiation and progression of cancer. Research funded in this area seeks to determine the role and mechanism of bacterial carcinogens in the colon and in other human cancers and their interactions with other etiologic agents (chemical and viral). The goal of research in this area is to develop tools and preclinical models that will identify and translate discoveries on the molecular mechanisms of biological carcinogens into targets for therapeutic and preventive intervention. Research areas include:

•The etiological role that changes in microflora community structure have on intestinal epithelial cell and mucosal immune homeostasis during carcinogenesis

•Isolation and characterization of infectious agents that may cause or promote tumorigenesis

•Identification of molecular interactions between host cells and pathogens

•Oncogenic host responses to biological agents and their secreted products and metabolites

Host Predisposing States

Host predisposing states include obesity, diet, comorbid conditions, and aging that initiate or promote cancer. A critical aspect of understanding the complex origins of cancer is to identify those factors or conditions that either accelerate or slow cancer progression. Research involving host predisposing states investigates:

•The role of developmental and life stages in the susceptibility to etiological factors

•How diet or dietary components affect carcinogenesis

•The effect of diet on microbial metabolites that are either tumor-protective or tumor-promoting

•Microbial modulation of host genes and factors that affect energy deposition in adipocytes and lean/obese phenotype

•The role of comorbidities such as aging, metabolic syndrome, diabetes, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), nonalcoholic steatohepatitis (NASH), and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) as etiological factors in cancer