내장 미생물군의 건강상태가 줄기세포 이식 후 환자의 생존에 영향을 미칠 수 있다

내장 미생물의 건강이 줄기세포 이식 후 생존에 영향을 줄 수 있다

모든 인간의 몸은 보통의 미생물체를 구성하는 수조 개의 박테리아와 바이러스, 곰팡이를 갖고 있다. 이 미생물들은 우리 건강의 많은 면에 영향을 미친다. 최근의 연구는 그들이 암의 위험과 암의 성장, 그리고 암 치료에 대한 반응에 역할을 할 수 있다는 것을 보여주었다.

그들은 또한 조혈모세포이식 후 사망위험에도 영향을 미치는 것으로 보인다. 국립암연구소가 후원한 새로운 연구를 통하여 조혈 줄기 세포 이식을 받은 혈액 암 환자들에게서, 그들의 장 박테리아의 건강은 그들의 생존과 관련이 있다는 것을 발견했다. 이 결과는 전 세계적으로 병원에서 치료를 받는 환자들에게서 일치했다.

동종 이계 줄기세포 이식에서는 환자의 골수에 있는 혈액형성 줄기세포가 대량의 화학요법이나 방사선요법을 사용하면 파괴된다. 기증자의 줄기세포는 소위 이식을 통하여 파괴된 세포를 대체하고 새로운 골수를 생성하며 이식을 받은 사람의 면역체계를 재건하기 위해 주입된다.

이 과정은 백혈병이나 림프종과 같은 골수의 세포에서 파생된 일부 암을 잠재적으로 제거할 수 있다. 또한 감염과 이식 대 호스트 질환(기증자의 특정 면역 세포가 이식 받는 사람의 정상적인 조직을 공격하는 경우), 사망 등 잠재적 위해의 위험도 안고 있다.

새로운 연구에서, 이식 후 장내 미생물 생태계가 덜 다양해진 사람들은 치료 후 몇 주 안에 어떤 원인으로든 사망할 위험이 더 높았다. (장내 미생물의 다양성이 상실되면, 다른 종류의 박테리아들의 수가 감소하고, 어떤 경우에는 미생물들이 단일 종에 의해 지배될 수 있다.) 장내 미생물 생태계의 다양성을 잃은 사람들은 또한 이식 대 숙주 질병으로 사망할 가능성이 더 높았다.

이 연구 결과는 2월 27일 뉴잉글랜드 의학 저널에 실렸다.

비록 그 연구결과가 미생물 생태계의 다양성의 상실이 사망률에 직접적인 영향을 미친다는 것을 증명하지는 못하지만 그들은 암 치료법이 미생물에게 어떤 영향을 미치는지에 대해 더 많이 아는 것의 중요성을 강조한다고 이 연구를 이끈 슬론 케터링 기념 암 센터의 마르셀 반 덴 브링크 박사가 설명했다.

줄기세포 이식과 같은 집중 암 치료를 하는 동안 미생물 생태계를 보호하는 방법을 이해하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다고 그는 덧붙였다.

반 덴 브링크 박사는 "미생물체(혹은 미생물 생태계)를 관찰하는 방법 중 하나는 인체에서 우리가 발견한 마지막 장기라는 것이다. 그리고 모든 종류의 이식과 같은 스트레스를 많이 받는 치료를 받기 전에, 우리는 환자의 모든 장기가 잘 기능하고 있는지 확인하고 싶다."고 말했다.

일관성에 대한 의문

단일 병원에서 나온 이전의 연구들은 동종이계 줄기세포 이식을 받는 사람들이 질병을 유발할 수 있는 박테리아의 수의 증가와 전반적인 다양성의 상실을 포함하여 그들의 장내 미생물이 종종 장애를 일으킨다는 것을 보여주었다.

장내 미생물들의 이러한 변화는 유해성의 증가와 관련이 있었다. 예를 들어, 그러한 연구들은 장내 박테리아가 단일 종에 의해 지배되는 사람들이 혈액 감염의 위험이 증가한다는 것을 발견했다. 그리고 미생물에게 지장을 줄 수 있는 이식 후 항생제를 사용하면 어떤 원인의 것이든 특히 이식 대 숙주 질병으로 인한 사망 위험이 더 높은 것과 관련이 있다.

그러나 그러한 위험성들이 세계적으로 의료기관이나 지역 간에 일관적인지는 명확하지 않았다.

이번 연구에 참여하지 않은 스티븐 파블레틱 미국 국립암연구센터(NCI)의 줄기세포 이식 전문의는 "지역적으로 환자를 치료하는 방법, 지리적으로 다른 미생물에게 미치는 환경적, 유전적 영향 등 매우 많은 변수가 작용하고 있다"고 말했다.

밴 덴 브링크 박사와 그의 동료들은 이식 후 장내 미생물체에서 유사한 변화가 관찰되는지 여부를 더 자세히 보기 위해 세 국가 즉 미국의 두 센터(뉴욕 및 노스캐롤라이나)와 독일의 한 곳 및 일본의 한 곳 등 4개 센터에서 이식을 받고 있는 사람들 사이의 장내 미생물 변화를 조사했다.

연구원들은 시술 전후에 동종이계 줄기세포 이식을 받고 있는 약 1,350명의 사람들로부터 약 9,000개의 배설물 샘플을 수집했다.

그들은 16S 리보솜 RNA 염기서열 분석이라고 불리는 게놈 분석의 유형을 사용하여 각기 다른 시점에서 내장에 있는 박테리아의 종류와 상대적 풍부함을 판단했다. 그 후 그들은 장기 미생물 다양성과 이식 후 생존 그리고 이식 대 숙주 질병의 발생 사이의 연관성을 찾았다.

다양성의 하락

4개 센터 모두 이식 기간 동안 장내 미생물체 다양성이 떨어졌다. 중위수 다양성은 뉴욕에서 4배 이상, 노스캐롤라이나에서 3배 이상, 일본에서 2배 이상, 그리고 독일에서 거의 2배 이상 감소했다.

이러한 다양성의 소실이 사망률과 관련이 있는지 여부를 평가하기 위해, 연구원들은 미국 센터 중 한 곳에서 발견된 중위수 다양성을 벤치마크로 사용했다. 모든 센터에서 중위수 이상의 다양성을 가진 사람들은 사망 위험이 더 낮았다. 장내 미생물에서 그 중간 정도 이하의 다양성을 가진 사람들은 다른 위험요인을 고려한 후에도 장기 미생물체들이 더 다양했던 사람들에 비해 이식 후 처음 3주 동안 약 30%에서 50% 더 높은 사망위험을 가지고 있었다.

연구원들은 또한 T세포가 고갈된 이식이라고 불리는 이식을 받은 환자들을 포함한 부분군들의 연관성을 조사했다. 이 과정에서 T세포로 알려진 면역세포는 이식 전에 제거된다. 이 과정은 이식 대 숙주 질병의 위험을 줄일 수 있다.

일종의 T세포를 고갈시킨 이식을 받은 사람들의 미생물체 다양성과 사망 위험 사이에는 아무런 연관성이 없었다. 그러나 T세포가 들어 있는 이식을 받은 사람들 중에서 특히 장내 미생물체 다양성이 높은 사람들은 이식 대 숙주 질병으로 인한 사망 위험이 낮았다.

"이것은 미생물 다양성의 소실이 그 자체가 이식 후 사망률을 몰고 가는 것이 아니라는 것을 암시한다,"고 파블레틱 박사는 말했다. "미생물체 다양성이 소실된 환자들의 경우, 이식 후의 좋지 않은 결과 또한 기증자의 T세포에 의해 야기될 수 있는 소화관 손상 때문에 야기될 수 있다.

조기 붕괴

연구원들은 또한 환자가 이식 수술을 받기 전부터 다양성의 손실이 광범위하게 일어났다는 것을 발견했다. 그들은 이식 6일에서 30일 사이에 이루어진 약 600명의 연구 참가자들의 배설물 샘플을 건강한 자원봉사자들의 약 350개의 샘플과 비교했다.

암에 걸린 사람들의 이식 전 배설물 샘플은 이미 건강한 자원 봉사자들보다 훨씬 더 낮은 박테리아 다양성을 가지고 있었다. 이 다양성의 초기 손실은 뉴욕 환자들에게 이식된 후 사망 위험이 증가했지만 다른 그룹은 증가하지 않았다.

반 덴 브링크 박사는 이러한 초기 손실에 대한 잠재적인 설명으로는 항생제 과다 사용, 이식 전에 사용된 화학요법 및 기타 치료법 손상, 환자의 정상적인 식습관 붕괴 등이 있다고 설명했다.

잠재적 개입(처치) 및 주의 사항

반 덴 브링크 박사는 미생물체 지원을 통해 줄기세포 이식 후 결과를 개선할 수 있는지 알아보기 위해 많은 잠재력 있는 전략을 테스트할 수 있다고 말했다. 그는 항생제 사용 제한, 식생활 균형 유지를 위한 영양 지원, 대변이식(장 질환이 발생하는 경우에는 장내미생물의 종 다양성을 확보하기 위해 건강한 사람의 대변을 환자의 장에 투입하여 세균총 변화를 유도하는 치료)이나 프로바이오틱(활생균) 보충제 사용 등 미생물 생성을 직접 바꾸는 전략 등이 여기에 해당된다고 설명했다.

※분뇨 이식의 경우, 건강한 기증자의 배설물 샘플이 환자의 장으로 옮겨진다.

미생물체를 완전히 바꾸는 전략은 현재 더 위험하다고 그는 덧붙였다. 왜냐하면 과학자들은 무엇이 정상적이고 건강한 미생물인지를 완전히 이해하지 못하기 때문이다.

반 덴 브링크 박사는 "모든 사람들이 무엇이 좋은 놈인지, 나쁜 놈인지 이해하려고 애쓰고 있다"고 말했다. "나는 그것이 미생물체의 역할을 이해하기에는 너무 단순한 방법이라고 생각한다. 왜냐하면 결국 당신은 생태학을 다루고 있기 때문이다. 당신 내장에 살고 있는 것은 이 모든 미생물들이 함께 일하는 열대우림과 같은 겁니다."

반 덴 브링크 박사는 특히 동종이계 줄기세포 이식을 받고 있는 환자들에게 약방에서 살 수 있는 생균 제품을 시도하지 말라고 충고한다. 몇 년 전, 미생물을 바꾸는 것이 면역관문 억제제의 효능을 향상시킬 수 있다는 연구들이 제시되었을 때, 일부 종양학자들은 프로바이오틱(활생균) 보충제를 복용하는 환자들에게서 약간 상승하는 것을 보았다.

"그러나 그들이 조사를 하고 그들 마음대로 하고 있는 환자들을 보았을 때, 그들의 결과는 더 나빴다,"라고 그는 경고했다. 그들은 이유를 모르지만, 밴 덴 브링크 박사는 이 보조제들이 미생물 다양성에 부정적인 영향을 미쳤을 수도 있다고 의심한다.

"그래서 내가 강조하는 바는, 지역 약국에 가지 말고, 여러분의 식물군에게 뭔가를 하는 것으로 생각되는 알약들을 많이 사기 시작하라는 것이다. 우리가 배워야 할 것도 많고, 틀림없이 위험도 있다."고 반 덴 브링크 박사는 말했다.

2020년 3월 25일 : 국립암연구소 제공

Health of Gut Microbes May Affect Survival after Stem Cell Transplant

March 25, 2020, by NCI Staff

Every human body contains trillions of bacteria, viruses, and fungi that make up the normal microbiome. These microbes affect many aspects of our health. Recent studies have shown that they may play a role in cancer risk, cancer growth, and response to cancer treatments.

They also appear to affect the risk of dying after a hematopoietic stem cell transplant. In a new NCI-funded study, researchers found that, in people with blood cancers who had received an allogeneic hematopoietic stem cell transplant, the health of their gut bacteria was linked with their survival. This finding was consistent among patients treated at centers across the globe.

In an allogeneic stem cell transplant, the blood-forming stem cells in a patient’s bone marrow are destroyed using high doses of chemotherapy or radiation therapy. Stem cells from a donor, called a graft, are then infused to replace the destroyed cells, produce new marrow, and rebuild the recipient’s immune system.

This process can potentially eliminate some cancers derived from cells in the bone marrow, such as leukemia and lymphoma. It also carries risks of potential harms, including infection, graft-versus-host disease (where certain immune cells from the donor attack the normal tissue of the transplant recipient), and death.

In the new study, people whose gut microbiome became less diverse after their transplant had a higher risk of death from any cause in the weeks following treatment. (When diversity is lost, the number of different types of bacteria decrease, and in some cases the microbiome can become dominated by a single species.) People who lost diversity in their gut microbiome also had a higher likelihood of dying from graft-versus-host disease.

The study findings were published February 27 in the New England Journal of Medicine.

Although the results do not prove that the loss of microbial diversity directly influenced mortality, they highlight the importance of knowing more about how cancer treatments affect the microbiome and vice versa, explained Marcel van den Brink, M.D., Ph.D. from Memorial Sloan Kettering Cancer Center, who led the research.

More work is also needed to understand how to protect the microbiome during intensive cancer treatments such as stem cell transplantation, he added.

“One of the ways to look at the microbiome is that it’s the last organ [in the human body] that we’ve discovered,” said Dr. van den Brink. “And before you go through a stressful therapy like allogeneic transplantation, [we] want to make sure that all of your organs are functioning well.”

Questions of Consistency

Previous studies from single hospitals have shown that people undergoing allogeneic stem-cell transplantation often have disruptions in their gut microbiome, including an increase in numbers of potentially disease-causing species of bacteria and an overall loss of diversity.

These changes in the gut microbiome were associated with increased risk of harms. For example, those studies found that people whose gut bacteria became dominated by a single species had an increased risk of blood infections. And antibiotic use after transplant, which can disrupt the microbiome, is associated with a higher risk of death from any cause and specifically from graft-versus-host disease.

But it hadn’t been clear whether such risks are consistent between institutions or regions of the world.

“There are so many variables in play locally, including how we treat our patients, and environmental and genetic influences on the microbiome that vary across geographical regions,” said Steven Pavletic, M.D., a stem-cell transplant specialist at NCI’s Center for Cancer Research, who was not involved in the study.

To look more closely at whether similar changes in the gut microbiome after transplant are observed in different sites around the world, Dr. van den Brink and his colleagues looked at changes in the gut microbiome among people undergoing the procedure at four centers in three countries: two in the United States (in New York and North Carolina), one in Germany, and one in Japan.

The researchers collected almost 9,000 fecal samples from about 1,350 people undergoing allogeneic stem-cell transplantation, both before and after the procedure.

They used a type of genomic analysis called 16S ribosomal RNA sequencing to determine the types and relative abundance of bacteria in the gut at different time points. They then looked for associations between diversity of the gut microbiome and survival following transplantation, as well as the incidence of graft-versus-host disease.

Drops in Diversity

In all four centers, the team saw drops in diversity of the gut microbiome over the course of the transplantation period. The median diversity decreased by more than fourfold in New York, more than threefold in North Carolina, more than twofold in Japan, and nearly twofold in Germany.

To assess whether this loss of diversity was associated with mortality, the researchers used the median diversity found at one of the US centers as a benchmark. Across all centers, people with more than the median diversity had a lower risk of death. People with less than that median amount of diversity in the gut microbiome had about a 30% to 50% greater risk of death in the first 3 weeks after transplantation compared with those whose gut microbiome was more diverse, even after accounting for other risk factors.

The researchers also looked at the association in subgroups, including patients who received a type of transplant called a T-cell depleted graft. In this process, immune cells known as T cells are removed from the graft before transplantation. This process may reduce the risk of graft-versus-host disease.

There was no association between microbiome diversity and risk of death in people who received T-cell depleted grafts. However, among people who received grafts containing T cells, those with higher gut microbiome diversity had a lower risk of death from graft-versus-host disease specifically.

“This suggests that the loss of microbiome diversity isn’t driving the post-transplant mortality by itself,” said Dr. Pavletic. “In patients with a loss of microbiome diversity, a poor outcome following transplantation may also be driven by damage to the gastrointestinal tract, possibly caused by the T cells from the donor.

Early Disruptions

The researchers also found that, broadly, loss of diversity occurred even before patients underwent their transplant. They compared fecal samples from about 600 study participants—taken between 6 and 30 days before transplant—with about 350 samples from healthy volunteers.

The pretransplant fecal samples from people with cancer already had substantially lower bacterial diversity than those from the healthy volunteers. This early loss of diversity was associated with an increased risk of death after transplant in the New York patients but not the other groups.

Some potential explanations for this early loss include heavy use of antibiotics, damage from chemotherapy and other treatments used before transplant, and disruptions in the patients’ normal diets, explained Dr. van den Brink.

Potential Interventions and Cautions

Many potential strategies could be tested to see if supporting the microbiome can improve outcomes after stem-cell transplant, said Dr. van den Brink. These include more limited use of antibiotics, nutritional support to keep the diet balanced, and strategies to change the makeup of the microbiome directly, such as fecal transplant or use of probiotic supplements, he explained. (In a fecal transplant, fecal samples from a healthy donor are transferred to the intestines of the patient.)

Strategies to change the microbiome outright are currently risker, he added, because scientists don’t fully understand what makes up a normal, healthy microbiome.

“Everybody's trying to understand what’s a good bug, what’s a bad bug,” said Dr. van den Brink. “I think that’s too simplistic a way of trying to understand the role of the microbiome, because at the end of the day, you're dealing with an ecology. What’s living there in your gut is like a rainforest, where all these bugs work together.”

Dr. van den Brink specifically advises his patients undergoing allogeneic stem cell transplant not to try over-the-counter probiotic products on their own. Several years ago, when studies suggested that altering the microbiome may improve the efficacy of immune checkpoint inhibitors, some oncologists saw an uptick in patients taking probiotic supplements.

“But when they did a survey and looked at those patients who were doing that on their own, their outcomes were worse,” he warned. They don’t know why, but Dr. van den Brink suspects that the supplements may have negatively impacted microbial diversity.

“That's why I emphasize, don't go to the local pharmacy and start to buy the plethora of pills that are supposed to be doing something to your flora,” he said. “There's a lot that we need to learn, and there absolutely are risks.”