종양 RNA 분석으로효과적인 암 치료법을 환자에게 맞춘다

종양 RNA 분석을 통해 가장 효과적인 암 치료법을 환자와 맞출 수 있다.

2020년 3월 19일 : 국립암연구소 제공

개념 설명

DNA를 mRNA로 변환하고 mRNA를 단백질 합성으로 변환하는 것을 보여주는 그림이다. (그림 생략)

유전자가 발현되면 그 DNA는 전사轉寫(transcription)라는 과정을 통하여 mRNA(메신저 리보핵산)로 복사된다. mRNA는 그 후 변환(translation)이라는 과정을 통해 단백질을 만드는 데 사용된다.

국립암센터 과학자들은 종양을 분석하기 위한 새로운 접근법을 고안했는데, 이 접근법은 더 많은 환자에게 정밀의학을 제공할 수 있는 잠재력을 가지고 있다고 한다. 이 새로운 접근법은 환자의 종양에서 유전자 발현을 분석하는 데 기반을 두고 있다. 유전자 발현은 DNA의 분자 사촌인 RNA의 수치를 조사하여 측정한다.

이와는 대조적으로, 현재의 임상적인 사용 중인 대부분의 정밀 의학 접근법은 수백 개의 유전자에 있는 DNA 변이 등의 변이 분석에 기초한다.

국립암연구소 병리학 연구소장인 케네스 알데페 연구원은 "DNA 기반 접근법으로 큰 승리가 있었다.” 그러나 "추구할 가치가 있지만, 그러한 성공은 흔치 않다."고 말했다.

국립암연구소(NCI)의 암 데이터 과학 연구소장인 에이탄 러핀 박사는 "유전자 발현을 위한 RNA 기반 테스트는 정밀 의학을 향상시킬 수 있는 잠재력을 갖고 있지만 유전자 발현 데이터를 환자 치료에 도움이 되는 정보로 변환하는 데 어려움을 겪어 왔다"고 말했다.

루핀 박사는 "신나는 것은 우리가 체계적으로 그것을 할 수 있는 방법을 고안해낸 후 그것을 종합적으로 테스트하는 것이 처음이라는 것이다"라고 덧붙였다.

NCI 연구원들은 그들의 접근방식이 환자들이 표적 치료나 면역 치료 등 이전의 치료에 반응했는지를 정확하게 예측할 수 있다는 것을 보여주었다. 유전자 발현 정보를 바탕으로 환자를 치료에 맞춘 최근의 임상 실험의 데이터를 재분석함으로써, 연구원들은 그들의 접근법이 그 연구에서 달성된 수준보다 훨씬 더 많은 환자와 유익한 치료법을 일치시킬 수 있을 것이라고 추정했다.

그러나 그 잠재적인 유용성에 대해 더 자세히 알기 위해서는, 새로운 접근방식은 아직 치료를 받지 않은 환자들에게 세심하게 시험할 필요가 있다고 러핀 박사와 알데페 박사는 주목하였다.

국립암연구소 연구원들은 이제 국립보건원 클리닉 센터의 환자 치료에 새로운 접근법을 점진적으로 통합할 준비를 하고 있다. 이러한 노력은 이미 시행 중인 DNA 기반 접근방식을 보완할 것이다.

이 연구결과는 2월 17일 과학자들이 그들의 연구결과를 과학계에 즉시 제공할 수 있는 무료 온라인 기록 보관소인 bioRiv에 공유하였다. 문서보관소의 문서들은 동료 전문가들에 의해 검토되지 않았으며, 이는 전문가들에 의해 품질과 정확성에 대한 평가를 받지 못했다는 것을 의미한다. 동료 검토와 출판을 위해 이 연구의 보다 상세한 보고서가 제출되었다.

표적요법에 대한 반응 예측하기

인간 게놈에는 2만에서 2만 5천 개의 유전자가 있으며, 서로 복잡한 관계를 맺고 있다. 암세포의 경우, 일부 유전자 사이의 관계는 세포가 살아남도록 돕는 반면, 다른 것들은 세포 생존에 해롭다.

이러한 관계는 약물이 사람의 암에 미치는 효과에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, "Gene A"의 돌연변이 형태를 표적으로 삼는 치료법은 또한 "Gene B"의 종양 발현이 낮은 암환자들에게만 효과가 있을 수 있다.

이런 상호작용을 이해하는 것은 의사들이 개별 환자들을 위한 최선의 치료법을 선택하는 데 도움이 될 수 있다. 그러나 인간 게놈에는 5억 개라는 엄청난 숫자의 유전자 쌍의 조합이 있을 수 있기 때문에 그러한 상호작용을 규명하는 것은 큰 도전이었다고 루핀 박사는 설명했다.

지난 몇 년 동안 그와 그의 동료들은 표적요법이나 면역요법을 받는 유전자를 중심으로 유전자 발현 정보를 이용하여 유전자 쌍 간의 관계를 추론하는 컴퓨터 연산 도구를 개발했다. 새로운 연구를 위해, 그들은 이 도구들을 사용하여 수백 명의 환자의 분자 데이터를 포함한 공개적으로 이용 가능한 데이터 세트를 분석하고 전체 게놈의 상호작용을 검색했다.

루핀 박사는 "우리가 하고 있는 모든 작업은 주로 암 게놈 지도(Cancer Genome Atlas)에 의해 시작되고 자금 지원 또는 주도된 프로젝트 덕분에 최근에야 가능해졌다"고 말했다.

그들의 접근방식은 다른 표적 치료법의 21개 임상시험의 데이터를 사용하여 21개 데이터 세트 중 17개에서 치료에 대한 환자의 반응을 정확하게 예측했다. 이 데이터 세트들은 여러 종류의 암과 12가지 이상의 다른 종류의 표적요법을 다루고 있다.

그들은 면역관문 억제제로 치료를 받은 환자들의 반응을 예측하기 위해 비슷한 접근법을 사용했다. 데이터 세트 10개 중 7개에서, 그들의 접근법은 환자들이 면역관문 억제제에 반응하는지 여부를 정확하게 예측했다.

루핀 박사는 항상 정확한 접근법은 아니지만 “환자에게 잠재적으로 유용할 수 있다는 분명한 신호가 있다"고 말했다.

Analyzing Tumor RNA May Help Match Patients with Most Effective Cancer Treatments

March 19, 2020, by NCI Staff

An illustration showing the transcription of DNA into mRNA and the translation of mRNA into the synthesis of proteins.

When a gene is expressed, its DNA is copied into mRNA during a process called transcription. mRNA is then used to make a protein through a process called translation.

Credit: Adapted from OpenStax Anatomy and Physiology, May 2016. CC BY 4.0

NCI scientists have crafted a novel approach to analyzing tumors that they say has the potential to bring precision cancer medicine to more patients. The new approach is based on analyzing gene expression in patients’ tumors. Gene expression is measured by examining levels of RNA, the molecular cousin of DNA.

In contrast, most precision medicine approaches in current clinical use are based on the analysis of alterations in DNA (such as mutations) in a few hundred genes.

“There have been some big wins with the [DNA-based] approach,” said study investigator Kenneth Aldape, M.D., chief of NCI’s Laboratory of Pathology. But “while worthy of pursuit, those successes are few and far between.”

Although RNA-based tests for gene expression have the potential to improve precision medicine, it has been challenging to translate gene expression data into information that is helpful for treating patients, said the study’s leader, Eytan Ruppin, M.D., Ph.D., chief of NCI’s Cancer Data Science Laboratory.

“What’s exciting is it’s the first time we’ve come up with a way to do that systematically, and then comprehensively test it,” Dr. Ruppin added.

The NCI researchers showed that their approach could accurately predict whether patients had responded to previous treatmentExit Disclaimer with targeted therapy or immunotherapy. By reanalyzing data from a recent clinical trial that matched patients to treatment based on gene expression information, the researchers estimated that their approach could match far more patients to beneficial treatments than the level that was attained in that study.

But to learn more about its potential usefulness, the new approach still needs to be carefully tested in patients who haven’t already been treated and who are followed forward in time, Drs. Ruppin and Aldape both noted.

NCI researchers are now gearing up to gradually incorporate the new approach into the care of patients at the NIH Clinical Center. These efforts will complement DNA-based approaches that are already in place.

The study findings were shared February 17 on bioRxiv, a free online archive where scientists can make their findings immediately available to the scientific community. Articles in the archive have not been peer reviewed, meaning they have not been evaluated for quality and accuracy by experts. A more detailed report of the study has been submitted for peer review and publication.

Predicting Responses to Targeted Therapy

There are between 20,000 and 25,000 genes in the human genome, and they have complex relationships with one another. For cancer cells, some relationships between genes help the cells survive, while others are harmful.

These relationships can influence the effect that a drug has on a person’s cancer. For instance, a therapy that targets the mutated form of “gene A” may only work in patients whose tumors also have low expression of “gene B.”

Understanding interactions like those could help doctors choose the best treatments for individual patients. But it has been a huge challenge to identify such interactions because there are a staggering 500 million possible gene-pair combinations in the human genome, Dr. Ruppin explained.

Over the past several years, he and his colleagues have developed computational tools that use gene expression information to infer relationships between pairs of genes, focusing on genes that are hit by targeted therapies or immunotherapies. For the new study, they used these tools to analyze publicly available data sets containing molecular data from hundreds of patients and search for interactions across the entire genome.

“All the work that we are doing has been enabled only recently thanks to projects [that were] initiated, funded, or led by NCI, primarily The Cancer Genome Atlas,” Dr. Ruppin said.

Using data from 21 clinical trials of different targeted therapies, their approach accurately predicted patients’ responses to treatment in 17 out of 21 data sets. These data sets cover several different types of cancer and more than a dozen different kinds of targeted therapies.

They used a similar approach to predict the responses of patients treated with immune checkpoint inhibitors. In 7 out of 10 data sets, their approach accurately predicted whether patients responded to immune checkpoint inhibitors.

While their approach wasn’t accurate all the time, “there is a clear signal that it can be potentially useful for patients,” Dr. Ruppin said. With further testing, the team hopes that they will be able to learn more and improve the approach, he noted.

Comparing the New Approach to the WINTHER Trial

Next, the researchers pitted their approach against one used in a recent precision medicine trial of patients with cancer that had gotten worse after treatment with standard therapies.

For the trial, called WINTHER, clinicians matched patients to treatment based on the DNA alterations or RNA levels in the patients’ tumors. The RNA-based approach was only used for patients who didn’t have any tumor DNA alterations that could be matched to a treatment.

As the first clinical trial to use RNA data to influence cancer treatment decisions, the WINTHER study was a major advance, Dr. Aldape said.

The RNA approach used by the WINTHER investigators was based on the expression in patients’ tumors of the gene or genes targeted by each drug used in the trial. Among 86 participants who were treated based on this RNA approach, 23 (27%) responded to the treatment.

But how many patients would have benefited if the treatment choices were guided by the NCI team’s approach?

The NCI researchers used their approach to determine which of 32 FDA-approved targeted cancer therapies would work best for each patient. If the treatments had been selected by their approach, 74 patients (86%) would have responded, they estimated.

However, taking potential false-positive test results into account, a more realistic estimate would be around 60%, Dr. Ruppin said.

Testing the Approach at the NIH Clinical Center

The team’s approach is slowly making its way into use at cancer clinical trials being conducted at the NIH Clinical Center. NCI leaders are cautiously considering how best to incorporate the approach into the care of patients at the Clinical Center.

Dr. Ruppin and his colleagues are also collaborating with other clinicians at NCI to plan a randomized clinical trial of the new approach. The trial will help address questions about whether the approach is reliable and benefits patients, Dr. Aldape explained.

The goal, he said, is to “gradually and carefully learn more about the potential benefits of our approach.”