뇌 암의 콜레스테롤 중독이 새로운 치료 전략을 제공할 수도 있다

뇌 암의 콜레스테롤 중독이 새로운 치료 전략을 제공할 수도 있다

2016년 12월 16일 : 국립암연구소 제공

한 새로운 연구가 시사하는 바에 의하면 뇌 암 세포는 생존하고 성장하기 위해, 다른 뇌세포에서 공급되는 콜레스테롤의 지속적인 공급에 크게 의존하고 있다고 한다.

게다가, 연구원들은 뇌 암 세포가 정상 뇌세포보다 더 많은 콜레스테롤을 섭취하고 콜레스테롤 규제의 정상적인 메커니즘을 전복시켜 콜레스테롤을 비축한다는 것을 발견했다. 그러나 이러한 의존성은 잠재적인 취약성을 발생시킨다는 것을 연구자들은 보여주었다. 인간의 뇌종양을 가진 쥐에서는 콜레스테롤을 감소시키는 약물로 치료하면 종양세포가 죽고 종양생장이 느려지며 생존력이 향상된다.

대부분의 약이 혈액-뇌 장벽을 뚫지 못하기 때문에 뇌 암에 대한 효과적인 치료법을 찾는 것은 어려운 일이다. 그러나 연구원들이 실험한 콜레스테롤 표적 약물은 뇌에 축적될 수 있었다.

11월 14일 ‘암세포’지에 발표된 이 연구 결과는 뇌 암을 치료하는 새로운 전략을 제공할 수 있을 것이라고 캘리포니아 주 샌디에이고 대학의 루드비히 암 연구소의 폴 미셀 박사와 그의 동료들이 썼다.

이번 연구에 참여하지 않은 존 홉킨스 시드니 킴멜 종합 암센터의 뇌 암 프로그램의 마티아스 홀드호프 박사는 "이 종류의 종양을 표적으로 삼는 것은 흥미롭고 참신한 접근법"이라고 말했다.

필수 지방

높은 수치의 콜레스테롤은 심장병의 위험인자로 잘 알려져 있지만, 실제로는 세포와 장기의 구조와 기능을 유지하는 데 중요한 필수 지방분자다. 성장하는 세포는 특히 콜레스테롤에 의존한다고 미셀 박사는 설명했다.

건강한 세포는 균형 잡힌 수준의 콜레스테롤을 필요로 한다. 콜레스테롤이 너무 많거나 너무 적으면 독이 될 수 있다. 이러한 균형은 부분적으로 부정적인 피드백 신호에 의해 유지된다. 콜레스테롤 수치가 너무 높아지면 콜레스테롤 합성과 섭취가 중단된다.

인체의 모든 장기 중에서 뇌는 콜레스테롤 수치가 가장 높으며, 거의 모든 콜레스테롤은 특정 유형의 뇌세포에 의해 현장에서 만들어진다.

이전의 연구에서 미셀 박사와 그의 동료들은 뇌 암 세포에는 "콜레스테롤이 풍부하다"는 것을 보여주었고, 정상적인 뇌세포와 비교해 볼 때, 뇌 암 세포는 콜레스테롤 흡수를 담당하는 단백질을 더 많이 발현한다고 말했다.

"이것은 정말로 콜레스테롤이 뇌 암에 어떤 영향을 미치는지 생각하게 만들었다,"라고 미셀 박사는 말했다. "우리는 약물을 사용하여 종양 유전자가 아닌 효소나 단백질을 표적으로 삼지만, 암세포도 성장과 생존에 의존할 수 있다는 이러한 상호의존을 표적으로 삼는 개념에 대해 생각하기 시작했다.

홀드호프 박사는 "뇌 암 성장을 촉진하는 종양 유전자와 돌연변이에 대해 지난 10년 동안 많은 지식이 생겨났다. 그러나 현재까지 우리는 이러한 돌연변이를 효과적으로 표적으로 삼을 방법이 없다."고 말하고 있다.

미셀 박사와 그의 동료들은 이전의 연구 결과와 뇌의 독특한 환경을 바탕으로 뇌종양 세포의 성장과 생존이 콜레스테롤에 의존할 수 있으며 콜레스테롤 규제에 관련된 분자를 표적으로 하는 것이 치료의 기회를 나타낼 수 있다는 가설을 세웠다.

중독 치료

연구원들은 지난 50년 동안 임상적 결과에서 거의 개선되지 않은 매우 공격적인 형태의 뇌종양인 교아(교세포)종(GBM : glioblastoma)에 초점을 맞췄다.

이들은 우선 GBM 종양 샘플과 건강한 뇌 조직 샘플 내에서 콜레스테롤 합성과 수입에 관련된 핵심 단백질의 발현을 비교했다. 이들은 GBM 종양이 콜레스테롤 합성에 관여하는 단백질은 적지만 콜레스테롤 수입에 관여하는 단백질을 과다하게 발현하는 것을 발견했다. 이것은 GBM 세포가 주로 외부로부터 콜레스테롤을 섭취한다는 것을 시사했다.

추가적인 실험실 검사 결과, GBM 세포가 건강한 뇌 세포보다 3-4배 더 많은 콜레스테롤을 섭취했다는 것을 다시 한 번 보여주었다.

그 다음 연구원들은 콜레스테롤 수치를 조절하는 부정적인 피드백 신호를 조사했다. 과도한 콜레스테롤로 만들어진 분자가 간肝 X수용체(LXR)라고 불리는 단백질과 결합하면 콜레스테롤 도입은 중단되고 방출은 가속시켜 총 콜레스테롤 수치를 낮춰준다.

연구원들은 이 LXR 피드백 신호가 건강한 뇌세포보다 GBM 세포에서 덜 활동적이라는 것을 발견했는데, 저자들은 "종양 세포가 풍부하고 중단되지 않는 콜레스테롤 공급원에 접근할 수 있게 해준다."고 암시한다.

미셀 박사와 그의 동료들은 GBM 세포를 LXR에 결합하고 피드백 신호를 활성화하는 합성 분자인 LXR 작용제로 치료하는 것이 그들의 콜레스테롤 수치를 낮추고 성장을 억제할 수 있는지 시험하기로 결정했다.

연구진이 LXR 작용제인 LXR-623으로 여러 개의 GBM 세포 주株를 치료했을 때, 그들은 세포들이 콜레스테롤을 덜 섭취하고 더 많이 방출하여 순 콜레스테롤을 낮춘다는 것을 발견했다. 게다가, LXR-623은 몇몇 GBM 세포 라인(株)을 죽였지만 건강한 뇌 세포는 아니었다.

그리고 고무적인 것은 심장 질환의 맥락에서 LXR-623을 테스트한 임상 실험한 결과, 그 약이 뇌에 도달하는 것이 가능할 수도 있다는 것을 시사했다.

연구진이 정상 쥐에서 LXR-623을 실험했을 때, 그들은 이 약이 혈액-뇌 장벽을 뚫고 이전의 실험실 실험에서 항암 작용을 발생시킨 농도로 축적되었다는 것을 발견했다. 또한 LXR-623의 인간 환자로부터 뽑아낸 GBM 종양으로 생쥐를 치료했더니 종양 세포를 죽이고 종양 크기를 실질적으로 감소시키며 쥐의 생존을 향상시켰다.

그리고 연구팀이 세포 주株 실험에서 발견한 바와 같이, LXR-623으로 치료한 쥐의 종양은 더 많은 콜레스테롤-방출 단백질과 더 적은 콜레스테롤-도입 단백질을 나타냈다.

생쥐를 LXR-623으로 치료하는 것은 건강한 뇌세포를 손상시키거나 간에 있는 지방의 정상수치에 영향을 주지 않는다는 것을 발견했는데, 이는 LXR-623의 효과가 뇌의 암세포에 비교적 선택적이었음을 시사한다.

미셀 박사는 "이러한 유망한 결과를 감안할 때 우리는 이 약을 환자들이 복용할 수 있도록 하기 위한 올바른 전략을 모색하고 있다"고 말했다. 그런 다음 올바른 시술과 하위 종 암 환자용으로 어떻게 설계할지를 알아내야 한다.

완벽한 적응

그들의 발견에 비추어 볼 때, 미셀 박사는 "암세포가 어떻게 뇌 환경에 완벽하게 적합한 적응을 했는지 놀랍다"고 말했다.

첫째로, 그는 "에너지 측면에서 매우 비용이 많이 드는" 콜레스테롤을 만드는 대신에, 다른 뇌세포가 만든 콜레스테롤을 흡수한다고 설명했다.

둘째, GBM 세포는 LXR 피드백 루프와 콜레스테롤 합성을 제한하는 또 다른 내장 피드백 루프를 우회한다. 이러한 적응은 그들이 기본적으로 뇌의 콜레스테롤 생산 시스템에 기생충처럼 작용하도록 한다고 그는 말했다.

"하지만 이러한 적응은 취약성을 만들어냄으로써 대가를 치르게 된다,"라고 미셀 박사는 강조했다. 다른 연구들에서 나온 이와 유사한 발견들은 "종양 미세 환경에 의해 형성되는 암의 상호 의존성에 대한 빙산의 일각"을 나타낼 수 있다고 그는 말했다.

미셀 박사와 그의 연구 공동저자인 스크립스 연구소의 벤자민 크라밧 박사는 암의 상호의존성을 확인하고 이를 표적으로 삼는 전략을 개발하고 있다.

홀드호프 박사는 "미래를 생각해 보면 단 한 번의 치료로 교아종 분야를 진전시킬 가능성은 낮다"고 말했다. "결합 치료는 결국 더 나은 결과를 가져올 가능성이 더 높다. 그래서 종양 성장을 이끄는 비-종양 유전자에 대한 더 많은 지식은 이러한 암들을 이해하는 큰 모자이크 그림에서 중요한 부분이 될 것이다."라고 그는 말했다.

Brain Cancer’s Cholesterol Addiction May Offer New Treatment Strategy

December 16, 2016, by NCI Staff

To survive and grow, brain cancer cells are heavily dependent on a constant supply of cholesterol provided by other brain cells, a new study suggests.

Moreover, the researchers found that brain cancer cells take in more cholesterol than normal brain cells and subvert normal mechanisms of cholesterol regulation, allowing them to stockpile cholesterol. But this dependency creates a potential vulnerability, the researchers showed. In mice with human brain tumors, treatment with a drug that depletes cholesterol killed tumor cells, slowed tumor growth, and improved survival.

Finding effective treatments for brain cancer is challenging because most drugs are unable to penetrate the blood-brain barrier. However, the cholesterol-targeted drug that the researchers tested was able to accumulate in the brain.

The results of the study, published November 14 in Cancer Cell, may offer a new strategy for treating brain cancer, wrote Paul Mischel, M.D., of the Ludwig Institute for Cancer Research at the University of California San Diego, and his colleagues.

“It’s an exciting and novel angle for targeting this tumor type,” said Matthias Holdhoff, M.D., Ph.D., of the Brain Cancer Program at the John Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, who was not involved in the study.

An Essential Fat

Although high cholesterol is a well-known risk factor for heart disease, it is actually an essential fat molecule that is critical for maintaining the structure and functions of cells and organs. Growing cells especially rely on cholesterol, explained Dr. Mischel.

Healthy cells require a balanced level of cholesterol—too much or too little of it can be toxic. That balance is maintained, in part, by negative feedback signals: When cholesterol levels rise too high, cholesterol synthesis and uptake are shut down.

Of all organs in the human body, the brain has the highest level of cholesterol, and nearly all of it is made on site by a specific type of brain cell.

In previous studies, Dr. Mischel and his colleagues showed that brain cancer cells are “stuffed with cholesterol,” he said, and that, compared with normal brain cells, they express more of a protein responsible for cholesterol uptake.

“This really got us thinking about what cholesterol does in brain cancer,” said Dr. Mischel. “We began to think about this concept of targeting co-dependencies”—using drugs to target enzymes or proteins that are not oncogenes, but that cancer cells may also depend on for growth and survival.

“A lot of knowledge has emerged over the last 10 years on oncogenes and mutations that drive brain cancer growth,” said Dr. Holdhoff. “But to date we don’t have ways to effectively target these mutations.”

Based on their earlier findings and the unique environment in the brain, Dr. Mischel and his colleagues hypothesized that the growth and survival of brain cancer cells may depend on cholesterol and that targeting molecules involved in cholesterol regulation could represent a therapeutic opportunity.

Addiction Rehab

The researchers focused on glioblastoma (GBM), a highly aggressive type of brain cancer for which there has been little improvement in clinical outcomes over the last 50 years.

They first compared the expression of key proteins involved in cholesterol synthesis and import in GBM tumor samples and healthy brain tissue samples. They found that GBM tumors express fewer proteins involved in cholesterol synthesis but overexpress proteins involved in cholesterol import. This suggested that GBM cells largely obtain cholesterol from an outside source.

Further lab tests confirmed this finding, showing that a GBM cell line took up 3- to 4-fold more cholesterol than healthy brain cells.

The researchers next examined a negative feedback signal that regulates cholesterol levels. When molecules made from excess cholesterol bind to proteins called liver X receptors (LXRs), cholesterol import is halted and export is revved up—lowering total cholesterol levels.

The researchers discovered that this LXR feedback signal was less active in GBM cells than in healthy brain cells, which, the authors suggest, “gives tumor cells access to an abundant and uninterrupted source of cholesterol.”

Dr. Mischel and his colleagues decided to test whether treating GBM cells with an LXR agonist—a synthetic molecule that binds to LXRs and activates the feedback signal—might reduce their cholesterol levels and inhibit their growth.

When the researchers treated several GBM cell lines with the LXR agonist LXR-623, they found that the cells took up less cholesterol and exported more, lowering net cholesterol. Furthermore, LXR-623 killed several GBM cell lines but not healthy brain cells.

And encouragingly, results from a human clinical trial testing LXR-623 in the context of heart disease suggested that it might be possible for the drug to reach the brain.

When the researchers tested LXR-623 in normal mice, they found that the drug penetrated the blood-brain barrier and accumulated to concentrations that had produced anticancer activity in their earlier lab tests. In addition, treating mice with GBM tumors derived from human patients with LXR-623 killed tumor cells, substantially reduced tumor size, and improved survival.

And, as the research team found in their cell line experiments, the tumors of mice treated with LXR-623 expressed more cholesterol-export protein and less cholesterol-import protein.

Treating mice with LXR-623 did not damage healthy brain cells or affect normal levels of fat in the liver, they found, suggesting that the effect of LXR-623 was relatively selective for cancer cells in the brain.

Given these promising results, said Dr. Mischel, “we are trying to figure out the right strategy to make this drug available to patients. And then, how do we design the right trials, and for which subsets of patients?”

Perfect Fit

In light of their findings, Dr. Mischel reflected, “it’s remarkable how the cancer cells have developed a set of adaptations that are just perfectly fit for the brain environment.”

First, instead of making cholesterol themselves—a process that is “very costly energy-wise,” he explained—glioblastoma cells absorb cholesterol made by other brain cells.

Second, GBM cells bypass the LXR feedback loop and another built-in feedback loop that limits cholesterol synthesis. These adjustments allow them to basically act like “parasites” on the brain’s cholesterol system, he continued.

“But these adaptations do come at a cost, by creating a vulnerability,” Dr. Mischel emphasized. These and similar findings from other studies may represent “the tip of the iceberg for cancer co-dependencies that are shaped by the tumor microenvironment,” he said.

Dr. Mischel and his study coauthor Benjamin Cravatt, Ph.D., of the Scripps Research Institute are developing strategies to identify and target co-dependencies in cancer.

“Thinking into the future, it is unlikely that a single therapy will carry the glioblastoma field forward,” said Dr. Holdhoff. “It’s more likely that combination therapy will eventually lead to better outcomes. So more knowledge on non-oncogenes that are driving tumor growth will be an important piece in the big mosaic of understanding these cancers,” he continued.

뇌 암의 콜레스테롤 중독이 새로운 치료 전략을 제공할 수도 있다

2016년 12월 16일 : 국립암연구소 제공

한 새로운 연구가 시사하는 바에 의하면 뇌 암 세포는 생존하고 성장하기 위해, 다른 뇌세포에서 공급되는 콜레스테롤의 지속적인 공급에 크게 의존하고 있다고 한다.

게다가, 연구원들은 뇌 암 세포가 정상 뇌세포보다 더 많은 콜레스테롤을 섭취하고 콜레스테롤 규제의 정상적인 메커니즘을 전복시켜 콜레스테롤을 비축한다는 것을 발견했다. 그러나 이러한 의존성은 잠재적인 취약성을 발생시킨다는 것을 연구자들은 보여주었다. 인간의 뇌종양을 가진 쥐에서는 콜레스테롤을 감소시키는 약물로 치료하면 종양세포가 죽고 종양생장이 느려지며 생존력이 향상된다.

대부분의 약이 혈액-뇌 장벽을 뚫지 못하기 때문에 뇌 암에 대한 효과적인 치료법을 찾는 것은 어려운 일이다. 그러나 연구원들이 실험한 콜레스테롤 표적 약물은 뇌에 축적될 수 있었다.

11월 14일 ‘암세포’지에 발표된 이 연구 결과는 뇌 암을 치료하는 새로운 전략을 제공할 수 있을 것이라고 캘리포니아 주 샌디에이고 대학의 루드비히 암 연구소의 폴 미셀 박사와 그의 동료들이 썼다.

이번 연구에 참여하지 않은 존 홉킨스 시드니 킴멜 종합 암센터의 뇌 암 프로그램의 마티아스 홀드호프 박사는 "이 종류의 종양을 표적으로 삼는 것은 흥미롭고 참신한 접근법"이라고 말했다.

필수 지방

높은 수치의 콜레스테롤은 심장병의 위험인자로 잘 알려져 있지만, 실제로는 세포와 장기의 구조와 기능을 유지하는 데 중요한 필수 지방분자다. 성장하는 세포는 특히 콜레스테롤에 의존한다고 미셀 박사는 설명했다.

건강한 세포는 균형 잡힌 수준의 콜레스테롤을 필요로 한다. 콜레스테롤이 너무 많거나 너무 적으면 독이 될 수 있다. 이러한 균형은 부분적으로 부정적인 피드백 신호에 의해 유지된다. 콜레스테롤 수치가 너무 높아지면 콜레스테롤 합성과 섭취가 중단된다.

인체의 모든 장기 중에서 뇌는 콜레스테롤 수치가 가장 높으며, 거의 모든 콜레스테롤은 특정 유형의 뇌세포에 의해 현장에서 만들어진다.

이전의 연구에서 미셀 박사와 그의 동료들은 뇌 암 세포에는 "콜레스테롤이 풍부하다"는 것을 보여주었고, 정상적인 뇌세포와 비교해 볼 때, 뇌 암 세포는 콜레스테롤 흡수를 담당하는 단백질을 더 많이 발현한다고 말했다.

"이것은 정말로 콜레스테롤이 뇌 암에 어떤 영향을 미치는지 생각하게 만들었다,"라고 미셀 박사는 말했다. "우리는 약물을 사용하여 종양 유전자가 아닌 효소나 단백질을 표적으로 삼지만, 암세포도 성장과 생존에 의존할 수 있다는 이러한 상호의존을 표적으로 삼는 개념에 대해 생각하기 시작했다.

홀드호프 박사는 "뇌 암 성장을 촉진하는 종양 유전자와 돌연변이에 대해 지난 10년 동안 많은 지식이 생겨났다. 그러나 현재까지 우리는 이러한 돌연변이를 효과적으로 표적으로 삼을 방법이 없다."고 말하고 있다.

미셀 박사와 그의 동료들은 이전의 연구 결과와 뇌의 독특한 환경을 바탕으로 뇌종양 세포의 성장과 생존이 콜레스테롤에 의존할 수 있으며 콜레스테롤 규제에 관련된 분자를 표적으로 하는 것이 치료의 기회를 나타낼 수 있다는 가설을 세웠다.

중독 치료

연구원들은 지난 50년 동안 임상적 결과에서 거의 개선되지 않은 매우 공격적인 형태의 뇌종양인 교아(교세포)종(GBM : glioblastoma)에 초점을 맞췄다.

이들은 우선 GBM 종양 샘플과 건강한 뇌 조직 샘플 내에서 콜레스테롤 합성과 수입에 관련된 핵심 단백질의 발현을 비교했다. 이들은 GBM 종양이 콜레스테롤 합성에 관여하는 단백질은 적지만 콜레스테롤 수입에 관여하는 단백질을 과다하게 발현하는 것을 발견했다. 이것은 GBM 세포가 주로 외부로부터 콜레스테롤을 섭취한다는 것을 시사했다.

추가적인 실험실 검사 결과, GBM 세포가 건강한 뇌 세포보다 3-4배 더 많은 콜레스테롤을 섭취했다는 것을 다시 한 번 보여주었다.

그 다음 연구원들은 콜레스테롤 수치를 조절하는 부정적인 피드백 신호를 조사했다. 과도한 콜레스테롤로 만들어진 분자가 간肝 X수용체(LXR)라고 불리는 단백질과 결합하면 콜레스테롤 도입은 중단되고 방출은 가속시켜 총 콜레스테롤 수치를 낮춰준다.

연구원들은 이 LXR 피드백 신호가 건강한 뇌세포보다 GBM 세포에서 덜 활동적이라는 것을 발견했는데, 저자들은 "종양 세포가 풍부하고 중단되지 않는 콜레스테롤 공급원에 접근할 수 있게 해준다."고 암시한다.

미셀 박사와 그의 동료들은 GBM 세포를 LXR에 결합하고 피드백 신호를 활성화하는 합성 분자인 LXR 작용제로 치료하는 것이 그들의 콜레스테롤 수치를 낮추고 성장을 억제할 수 있는지 시험하기로 결정했다.

연구진이 LXR 작용제인 LXR-623으로 여러 개의 GBM 세포 주株를 치료했을 때, 그들은 세포들이 콜레스테롤을 덜 섭취하고 더 많이 방출하여 순 콜레스테롤을 낮춘다는 것을 발견했다. 게다가, LXR-623은 몇몇 GBM 세포 라인(株)을 죽였지만 건강한 뇌 세포는 아니었다.

그리고 고무적인 것은 심장 질환의 맥락에서 LXR-623을 테스트한 임상 실험한 결과, 그 약이 뇌에 도달하는 것이 가능할 수도 있다는 것을 시사했다.

연구진이 정상 쥐에서 LXR-623을 실험했을 때, 그들은 이 약이 혈액-뇌 장벽을 뚫고 이전의 실험실 실험에서 항암 작용을 발생시킨 농도로 축적되었다는 것을 발견했다. 또한 LXR-623의 인간 환자로부터 뽑아낸 GBM 종양으로 생쥐를 치료했더니 종양 세포를 죽이고 종양 크기를 실질적으로 감소시키며 쥐의 생존을 향상시켰다.

그리고 연구팀이 세포 주株 실험에서 발견한 바와 같이, LXR-623으로 치료한 쥐의 종양은 더 많은 콜레스테롤-방출 단백질과 더 적은 콜레스테롤-도입 단백질을 나타냈다.

생쥐를 LXR-623으로 치료하는 것은 건강한 뇌세포를 손상시키거나 간에 있는 지방의 정상수치에 영향을 주지 않는다는 것을 발견했는데, 이는 LXR-623의 효과가 뇌의 암세포에 비교적 선택적이었음을 시사한다.

미셀 박사는 "이러한 유망한 결과를 감안할 때 우리는 이 약을 환자들이 복용할 수 있도록 하기 위한 올바른 전략을 모색하고 있다"고 말했다. 그런 다음 올바른 시술과 하위 종 암 환자용으로 어떻게 설계할지를 알아내야 한다.

완벽한 적응

그들의 발견에 비추어 볼 때, 미셀 박사는 "암세포가 어떻게 뇌 환경에 완벽하게 적합한 적응을 했는지 놀랍다"고 말했다.

첫째로, 그는 "에너지 측면에서 매우 비용이 많이 드는" 콜레스테롤을 만드는 대신에, 다른 뇌세포가 만든 콜레스테롤을 흡수한다고 설명했다.

둘째, GBM 세포는 LXR 피드백 루프와 콜레스테롤 합성을 제한하는 또 다른 내장 피드백 루프를 우회한다. 이러한 적응은 그들이 기본적으로 뇌의 콜레스테롤 생산 시스템에 기생충처럼 작용하도록 한다고 그는 말했다.

"하지만 이러한 적응은 취약성을 만들어냄으로써 대가를 치르게 된다,"라고 미셀 박사는 강조했다. 다른 연구들에서 나온 이와 유사한 발견들은 "종양 미세 환경에 의해 형성되는 암의 상호 의존성에 대한 빙산의 일각"을 나타낼 수 있다고 그는 말했다.

미셀 박사와 그의 연구 공동저자인 스크립스 연구소의 벤자민 크라밧 박사는 암의 상호의존성을 확인하고 이를 표적으로 삼는 전략을 개발하고 있다.

홀드호프 박사는 "미래를 생각해 보면 단 한 번의 치료로 교아종 분야를 진전시킬 가능성은 낮다"고 말했다. "결합 치료는 결국 더 나은 결과를 가져올 가능성이 더 높다. 그래서 종양 성장을 이끄는 비-종양 유전자에 대한 더 많은 지식은 이러한 암들을 이해하는 큰 모자이크 그림에서 중요한 부분이 될 것이다."라고 그는 말했다.

Brain Cancer’s Cholesterol Addiction May Offer New Treatment Strategy

December 16, 2016, by NCI Staff

To survive and grow, brain cancer cells are heavily dependent on a constant supply of cholesterol provided by other brain cells, a new study suggests.

Moreover, the researchers found that brain cancer cells take in more cholesterol than normal brain cells and subvert normal mechanisms of cholesterol regulation, allowing them to stockpile cholesterol. But this dependency creates a potential vulnerability, the researchers showed. In mice with human brain tumors, treatment with a drug that depletes cholesterol killed tumor cells, slowed tumor growth, and improved survival.

Finding effective treatments for brain cancer is challenging because most drugs are unable to penetrate the blood-brain barrier. However, the cholesterol-targeted drug that the researchers tested was able to accumulate in the brain.

The results of the study, published November 14 in Cancer Cell, may offer a new strategy for treating brain cancer, wrote Paul Mischel, M.D., of the Ludwig Institute for Cancer Research at the University of California San Diego, and his colleagues.

“It’s an exciting and novel angle for targeting this tumor type,” said Matthias Holdhoff, M.D., Ph.D., of the Brain Cancer Program at the John Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, who was not involved in the study.

An Essential Fat

Although high cholesterol is a well-known risk factor for heart disease, it is actually an essential fat molecule that is critical for maintaining the structure and functions of cells and organs. Growing cells especially rely on cholesterol, explained Dr. Mischel.

Healthy cells require a balanced level of cholesterol—too much or too little of it can be toxic. That balance is maintained, in part, by negative feedback signals: When cholesterol levels rise too high, cholesterol synthesis and uptake are shut down.

Of all organs in the human body, the brain has the highest level of cholesterol, and nearly all of it is made on site by a specific type of brain cell.

In previous studies, Dr. Mischel and his colleagues showed that brain cancer cells are “stuffed with cholesterol,” he said, and that, compared with normal brain cells, they express more of a protein responsible for cholesterol uptake.

“This really got us thinking about what cholesterol does in brain cancer,” said Dr. Mischel. “We began to think about this concept of targeting co-dependencies”—using drugs to target enzymes or proteins that are not oncogenes, but that cancer cells may also depend on for growth and survival.

“A lot of knowledge has emerged over the last 10 years on oncogenes and mutations that drive brain cancer growth,” said Dr. Holdhoff. “But to date we don’t have ways to effectively target these mutations.”

Based on their earlier findings and the unique environment in the brain, Dr. Mischel and his colleagues hypothesized that the growth and survival of brain cancer cells may depend on cholesterol and that targeting molecules involved in cholesterol regulation could represent a therapeutic opportunity.

Addiction Rehab

The researchers focused on glioblastoma (GBM), a highly aggressive type of brain cancer for which there has been little improvement in clinical outcomes over the last 50 years.

They first compared the expression of key proteins involved in cholesterol synthesis and import in GBM tumor samples and healthy brain tissue samples. They found that GBM tumors express fewer proteins involved in cholesterol synthesis but overexpress proteins involved in cholesterol import. This suggested that GBM cells largely obtain cholesterol from an outside source.

Further lab tests confirmed this finding, showing that a GBM cell line took up 3- to 4-fold more cholesterol than healthy brain cells.

The researchers next examined a negative feedback signal that regulates cholesterol levels. When molecules made from excess cholesterol bind to proteins called liver X receptors (LXRs), cholesterol import is halted and export is revved up—lowering total cholesterol levels.

The researchers discovered that this LXR feedback signal was less active in GBM cells than in healthy brain cells, which, the authors suggest, “gives tumor cells access to an abundant and uninterrupted source of cholesterol.”

Dr. Mischel and his colleagues decided to test whether treating GBM cells with an LXR agonist—a synthetic molecule that binds to LXRs and activates the feedback signal—might reduce their cholesterol levels and inhibit their growth.

When the researchers treated several GBM cell lines with the LXR agonist LXR-623, they found that the cells took up less cholesterol and exported more, lowering net cholesterol. Furthermore, LXR-623 killed several GBM cell lines but not healthy brain cells.

And encouragingly, results from a human clinical trial testing LXR-623 in the context of heart disease suggested that it might be possible for the drug to reach the brain.

When the researchers tested LXR-623 in normal mice, they found that the drug penetrated the blood-brain barrier and accumulated to concentrations that had produced anticancer activity in their earlier lab tests. In addition, treating mice with GBM tumors derived from human patients with LXR-623 killed tumor cells, substantially reduced tumor size, and improved survival.

And, as the research team found in their cell line experiments, the tumors of mice treated with LXR-623 expressed more cholesterol-export protein and less cholesterol-import protein.

Treating mice with LXR-623 did not damage healthy brain cells or affect normal levels of fat in the liver, they found, suggesting that the effect of LXR-623 was relatively selective for cancer cells in the brain.

Given these promising results, said Dr. Mischel, “we are trying to figure out the right strategy to make this drug available to patients. And then, how do we design the right trials, and for which subsets of patients?”

Perfect Fit

In light of their findings, Dr. Mischel reflected, “it’s remarkable how the cancer cells have developed a set of adaptations that are just perfectly fit for the brain environment.”

First, instead of making cholesterol themselves—a process that is “very costly energy-wise,” he explained—glioblastoma cells absorb cholesterol made by other brain cells.

Second, GBM cells bypass the LXR feedback loop and another built-in feedback loop that limits cholesterol synthesis. These adjustments allow them to basically act like “parasites” on the brain’s cholesterol system, he continued.

“But these adaptations do come at a cost, by creating a vulnerability,” Dr. Mischel emphasized. These and similar findings from other studies may represent “the tip of the iceberg for cancer co-dependencies that are shaped by the tumor microenvironment,” he said.

Dr. Mischel and his study coauthor Benjamin Cravatt, Ph.D., of the Scripps Research Institute are developing strategies to identify and target co-dependencies in cancer.

“Thinking into the future, it is unlikely that a single therapy will carry the glioblastoma field forward,” said Dr. Holdhoff. “It’s more likely that combination therapy will eventually lead to better outcomes. So more knowledge on non-oncogenes that are driving tumor growth will be an important piece in the big mosaic of understanding these cancers,” he continued.