아바프리티닙이 희귀 유전자 변형이 있는 위장관 기질종양 치료용으로 승인을 받다

아바프리티닙이 희귀 유전자 변형이 있는 위장관 기질종양 치료용으로 승인을 받다

2020년 2월 6일 : 국립암연구소 제공

특정 유전자 변형에 의해 발병된 위장관 간질 종양(GIST) 환자들은 치료를 위한 새로운 표적 치료제의 선택지를 갖게 되었다.

1월 9일, 식품의약품안전청은 exon18이라고 불리는 PDGFRA 유전자의 일부에서 종양이 변이된 위장관 간질종양(GIST)의 일부 성인 환자용으로 아바프리티닙(상표명 : 아이바키트)을 승인했다. 이러한 변이들 중 가장 흔한 것은 D82V 돌연변이라고 불린다. 승인을 받은 약물은 수술로 종양을 제거할 수 없거나 신체의 다른 곳에 퍼진 사람에게만 적용된다.

GIST에 걸린 대부분의 사람들은 표적치료제인 이마타닙(상표명 : 글리벡)으로 얼마간 효과적으로 치료할 수 있지만, 그들의 종양은 일반적으로 몇 년 안에 그 약에 대한 내성이 생긴다. 이마티닙으로 치료하는 동안 병이 진행된 GIST 환자들은 여전히 수니티닙(상표명 : 수텐트)을 포함한 유사한 약물의 혜택을 받을 수 있다.

그러나 이전에 GIST를 치료용으로 승인을 받은 약물은 PDGFRA exon 18 돌연변이 양성 GIST에 효과가 없다. 이와는 대조적으로, 아바프리티닙의 승인을 이끌어낸 소규모 임상 실험에서, 이 돌연변이를 가진 참가자들의 종양의 84%가 줄어들거나 완전히 사라졌다. 또 다른 12%의 참가자는 종양의 성장이 멈추었다.

그리고 이 종양 반응은 오래 지속되었다. 치료를 시작한 지 1년이 지난 지금도 아바프리티닙에 반응했던 종양의 74%가 진행되지 않았고, 실험 참가자의 90%는 실험에 참여한 지 1년이 지나서도 살아 있었다.

종양에 PDGFRA 엑손18의 돌연변이가 있는 환자들의 경우, "이번 승인은 어떤 것도 작용할 희망이 없는 것에서 모든 사람에게 효과가 있을 것으로 기대되는 어떤 것으로도 완전히 바뀌게 한다."고 이 연구의 조사원인 오레건 보건과학대학의 마이클 하인리히 박사는 말했다.

이번 승인은 또한 유전적으로 정의된 소규모 환자 집단용으로 계획된 약으로 암 연구의 전반적인 추세를 강조한다고 이 실험에 참여하지 않은 국립암연구소 암 연구 센터의 존 글로드 박사는 말했다.

GIST 등 육종 치료가 전문인 글로드 박사는 "내 생각으로는 그곳이 종양학 분야에서 우리가 처한 현주소인 것 같다. 우리는 이러한 질병들을 점점 더 작은 환자 그룹으로 나누고 있으며, 이러한 새로운 약들은 그러한 환자들에게 꽤 효과가 있을 수 있다."고 말했다.

열쇠가 없는 자물쇠

GIST환자들에게 종양은 위와 소장에서 가장 흔하게 발견되지만, 그것들은 위장관 내부나 근처 어디에서도 발견될 수 있다. 어떤 사람들은 GIST를 수술만으로 치료할 수 있다. 그러나 수술로 종양이 완전히 제거되지 못하거나 신체의 다른 부분으로 전이되었을 때, 표적 치료법이 표준 치료법이다.

GIST 종양의 최대 85%는 PDGFRA와 KIT라는 두 개의 유전자 중 하나에 돌연변이를 포함하고 있다. 이러한 돌연변이는 암을 유발하는 비정상적인 KIT와 PDGFRA 단백질의 생산으로 이어진다고 하인리히 박사는 설명했다. 이 두 개의 단백질은 대개 단백질의 활동을 차단하는 이미티닙과 티로신 키나아제 억제제라고 불리는 유사한 약물에 의해 차단될 수 있다.

"이 [변이] 단백질은 암의 동력, 즉 엔진과 같은 역할을 한다. "우리가 이 단백질을 꺼버릴 수 있게 되면, 그것은 엔진을 꺼버리게 되고, 마침내 암세포는 죽거나 성장을 멈춘다."라고 하인리히 박사는 말했다.

GIST를 치료하기 위해 사용되는 다른 티로신 키니아제 억제제는 일반적으로 세포의 에너지 섭취를 제어하는 KIT나 PDGFRA 단백질의 일부에 단단히 결합한다. 그러나 PDGFRA 엑손18번 돌연변이는 약물이 PDGFRA 단백질과 결합하는 것을 방지하는 방법으로 PDGFRA 단백질의 모양을 바꾼다고 하인리히 박사는 덧붙였다. 그는 “PDGFR 엑손 18 돌연변이가 이전의 어떤 열쇠에도 맞지 않는 자물쇠를 만든다.”고 설명했다.

아바프리티닙은 PDGFRA와 KIT 단백질에 결합하는 능력에 따라 특별히 개발 대상으로 선정되었다. 실험실 연구에서 이 약은 시험을 한 모든 돌연변이 PDGFRA 단백질에 결합되어 암세포에서의 활동을 억제할 수 있다.

높은 반응과 흔치 않은 부작용

아바프리티닙의 제조사인 Blueprint Medicine사가 자금을 지원했던 NAVIGATOR라는 초기 실험에는 PDGFRA 엑손 18의 돌연변이 양성의 위장관 간질암 환자 43명이 포함됐으며 이들 중 한 명을 제외한 43명은 전이 암을 앓고 있었다.

이 43명의 참가자 중 34명(79%)은 종양이 줄어들었고 3명(7%)은 치료에 대한 완전반응을 보였는데 이는 종양이 완전히 사라졌다는 것을 의미한다고 ‘연결조직 종양학회’의 2019년 연례 회의에서 발표했다. 또 다른 5명(12%)은 종양이 성장을 멈췄다(안정 상태). 오직 한 명의 시험 참가자만이 치료에 대한 반응이 없었다.

대부분의 참가자들은 이전에 이마티닙이나 다른 티로신 키나아제 억제제 치료를 받았다. 아바프리티닙 만으로 치료받은 참가자 5명 중 2명은 완전한 반응을 보였다.

FDA 승인에는 아바프리티닙을 초기 또는 1선 치료로 사용하는 것이 포함된다. "우리가 예상하는 것은 효험의 가능성이 없는 다른 것들을 시도하지 않는 것이다, 대신 우리는 이것을 시도할 것."이라고 하인리히 박사는 말했다.

시험 과정에서 나타난 부작용으로는 구역질과 피로, 빈혈(적혈구 정상치 이하) 등이 있었다.

(1선 치료 : 질병에 대한 첫 번째 치료법으로, 종종 화학 요법과 방사선 치료가 뒤따르는 수술과 같은 표준 치료이다. 단독으로 사용할 때, 1선 치료는 최고의 치료법으로 받아들여지는 것이다. 만약 그것이 병을 치료하지 못하거나 심각한 부작용을 일으킨다면, 다른 치료법을 첨가하거나 대신 사용할 수 있다. 그래서 유도요법과 1차 요법, 1차 치료라고도 한다.)

더 심각하지만 덜 흔한 부작용은 뇌혈관의 출혈과 기억장애와 착란과 같은 인지 장애였다. 인지 효과는 “키나아제 억제제에는 특이한 부작용이다. 따라서 종양학자들은 이를 인식하고 환자를 면밀히 관찰하는 것이 중요하다. 대부분의 환자들에게 이러한 증상은 복용량의 변화나 잠시의 휴약(투약 중지)으로 관리할 수 있다.” 고 하인리히 박사가 말했다.

다음 단계

“VOYAGER”라 명명한 더 대규모의 무작위 임상 실험은 GIST 종양이 KIT 또는 PDGFRA 돌연변이를 가지고 있고 적어도 두 개의 다른 티로신 키나아제 억제제를 가지고 치료를 한 후 암이 진행되어 온 사람들대상으로 아바프리티닙과 레고라페닙(상표명 ; 스티바가)을 비교 중이다.

"KIT-변이 위장관 간질암은 약 70%를 차지하지만, KIT와 PDGFRA는 밀접한 관계가 있기 때문에, 한 돌연변이를 때리는 대부분의 약들이 다른 변이를 공격할 것이다. 그리고 KIT-변이 위장관 간질암에서 저항을 유발하는 일부 돌연변이는 PDGFRA 돌연변이와 밀접한 관련이 있다."고 하인리히 박사가 말했다.

"이 약은 성인 위장관 간질암에 큰 영향을 미칠 수 있다," 라고 글로드 박사가 말했다. 불행히도, 이 종양은 보통 SDH라고 불리는 다른 유전자 계열의 돌연변이에 의해 발생하기 때문에 소아 위장관 간질암에서 검사할 것 같지는 않다고 그는 덧붙였다.

GIST에 걸린 성인의 경우, 이 승인이 자신의 종양에 대한 분자검사를 받는 환자의 수를 증가시킬 것 같다고 하인리히 박사는 설명했다. 그는 "우리가 그렇게 해야 할 다른 이유가 있지만 엑손18 돌연변이를 가진 환자들을 확실히 놓치고 싶지 않다"고 말했다.

환자 경험을 포착하기 아바프리티닙에 대한 승인 절차의 일환으로 Blueprint Medicine사는 GIST 지지자 및 지원 그룹인 ‘구명조끼 그룹’과 독특한 협력을 시작했다. 이 그룹은 약 20년 동안 GIST와 함께 생활하는 경험과 치료를 담아내기 위해 환자 등록부를 운영해 왔다. 현재까지 2,000명 이상의 GIST가 정보를 공유했으며, 어떤 경우에는 조직의 샘플도 공유했다. "이것 모두 환자가 보고한 자료야. 이 정보는 환자나 간병인에게 직접 전달된다."라고 구명조끼 그룹의 환자 지지자인 사라 로스차일드가 설명했다. 2016년에 Blueprint Medicine사는 GIST 환자들이 암과 함께 살았던 경험을 어떻게 묘사하는지 이해하고 전국적으로 위장관 간질암의 일반적인 돌연변이 테스트가 어떻게 이루어지는지 알아보기 위해 그들의 데이터베이스를 사용하는 것에 대해 접근했다. "그들은 질병의 부담과 치료의 부담, 질병 관리의 유익성과 위해성을 이해하고 싶어했다."고 로차일드는 말했다. 21세기 치료법의 일환으로 FDA는 현재 제약회사들에게 이러한 유형의 환자 보고 관점을 의약품 승인 신청서에 포함시키도록 장려하고 있다고 그녀는 설명했다. 로트차일드는 "데이터베이스는 현재 아바프리티닙에 대한 환자의 정보와 그들이 부작용의 일부에 대처하기 위해 무엇을 하고 있는지 포착하고 있다"고 말했다. 이 정보는 ‘구명조끼 Group’에 의해 환자들이 그들의 치료에 대해 의사와 대화하는 것을 도울 웹 세미나를 만들기 위해 사용되고 있다.

Avapritinib Approved to Treat GIST with a Rare Gene Alteration

February 6, 2020, by NCI Staff

People with gastrointestinal stromal tumors (GIST) driven by a specific gene alteration have a new targeted drug option for treatment.

On January 9, the Food and Drug Administration (FDA) approved avapritinib (Ayvakit) for some adults with GIST whose tumors have an alteration in a portion of the PDGFRA gene called exon 18. The most common of these alterations is called a D842V mutation. The approval only applies to those whose tumors cannot be removed with surgery or have spread elsewhere in the body.

Most people with GIST can be effectively treated for some time with a targeted drug called imatinib (Gleevec), although their tumors typically develop resistance to the drug within several years. People with GIST whose disease has progressed during treatment with imatinib may still benefit from similar drugs, including sunitinib (Sutent).

However, none of the drugs previously approved to treat GIST are effective in PDGFRA exon 18 mutation-positive GIST. In contrast, in the small clinical trial that led to avapritinib’s approval, 84% of participants’ tumors with this mutation shrank or disappeared entirely. Another 12% had their tumors stop growing.

And these tumor responses were long-lasting. One year after starting treatment, 74% of tumors that had responded to avapritinib still had not started to grow again (progressed), and 90% of trial participants were alive a year after joining the trial.

For patients whose tumors have PDGFRA exon 18 mutations, “this approval changes the landscape completely … from ‘we have no hope that anything will work’ to something that we expect to work in almost everybody,” said Michael Heinrich, M.D., of Oregon Health & Science University, an investigator on the study.

The approval also highlights an overall trend in cancer research, with drugs being designed for small, genetically defined populations of patients, said John Glod, M.D., of NCI’s Center for Cancer Research, who was not involved with the trial.

“I think that's where we are in oncology,” said Dr. Glod, who specializes in the treatment of sarcomas, including GIST. “We're breaking these diseases up into smaller and smaller patient groups, and these new drugs can work quite well for those patients.”

A Lock Without a Key

In people with GIST, tumors are most commonly found in the stomach and small intestine, but they may be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. In some people, GIST can be treated with surgery alone. But when a tumor can’t be removed entirely with surgery or has spread to other parts of the body (metastasized), targeted therapies are a standard treatment.

Up to 85% of GIST tumors contain mutations in one of two genes, PDGFRA and KIT. These mutations lead to the production of aberrant KIT and PDGFRA proteins that drive the cancer, explained Dr. Heinrich. These two proteins can usually be shut down by imatinib and similar drugs, called tyrosine kinase inhibitors, that block the protein’s activity.

“The [mutant] protein acts like the powerhouse, or engine, of the cancer. When we're able to turn those proteins off, that turns off the engine, and the cancer cells die or stop growing,” Dr. Heinrich said.

Other tyrosine kinase inhibitors used to treat GIST bind tightly to parts of the KIT or PDGFRA proteins that normally control cells’ energy intake. But a PDGFRA exon 18 mutation changes the shape of PDGFRA proteins in a way that prevents the drugs from binding to them, added Dr. Heinrich. “A PDGFR [exon 18] mutation [creates] a lock that none of our previous keys fit into,” he explained.

Avapritinib was chosen for development specifically based on its ability to bind to PDGFRA and KIT proteins. In laboratory studies, the drug could bind to all tested mutant PDGFRA proteins and inhibit their activity in cancer cells.

High Response, Unusual Side Effects

An early-stage trial called NAVIGATOR, which was funded by Blueprint Medicines, avapritinib’s manufacturer, included 43 people with PDGFRA exon 18 mutation-positive GIST, all but one of whom had metastatic disease.

Of these 43 participants, 34 (79%) had their tumors shrink (a partial response) and 3 (7%) experienced a complete response to treatment, meaning the tumors disappeared entirely, according to data presented at the 2019 annual meeting of the Connective Tissue Oncology Society. Another 5 (12%) had their tumors stop growing (stable disease). Only one trial participant had no response to treatment.

Most of the participants had previously received imatinib or another tyrosine kinase inhibitor. Two of the five participants who had been treated with avapritinib alone had a complete response.

The FDA approval includes the use of avapritinib as an initial, or first-line therapy. “I think the anticipation is that we wouldn't try other things that have no chance of working, instead we would just try this,” said Dr. Heinrich.

Side effects seen during the trial included nausea, fatigue, and anemia (below-normal level of red blood cells).

More serious but less common side effects included bleeding from blood vessels in the brain, and cognitive impairment, such as memory problems and confusion. Cognitive effects “are an unusual side effect for a kinase inhibitor,” said Dr. Heinrich, “so it’s important for oncologists to be aware of it and monitor patients closely. In most patients, these symptoms can be managed with changes in dose or brief drug-free intervals.”

Next Steps

A larger, randomized clinical trial, called VOYAGER, is comparing avapritinib with regorafenib (Stivarga) in people whose GIST tumors have any KIT or PDGFRA mutation, and have progressed after treatment with at least two other tyrosine kinase inhibitors.

"KIT-mutant GIST makes up about 70% [of cases], but KIT and PDGFRA are closely related, so most drugs that hit one mutation will hit the other," explained Dr. Heinrich. "And some of the mutations that drive resistance in KIT-mutant GIST ... are closely related to the PDGFRA mutations."

“This [drug] could make a big impact in adult GIST,” said Dr. Glod. Unfortunately, he added, it’s not likely to be tested in pediatric GIST, as those tumors are usually driven by mutations in another family of genes called SDH.

For adults with GIST, this approval will likely increase the number of patients who undergo molecular testing of their tumors, explained Dr. Heinrich. “There are other reasons we should be doing that, but … we don't want to miss the patients with exon 18 mutations for sure now,” he said.

Capturing the Patient Experience As part of the approval process for avapritinib, Blueprint Medicines embarked on a unique collaboration with a GIST advocacy and support group called the Life Raft Group. For about 20 years, the group has run a patient registry to capture the experience of living with GIST and its treatment. To date, more than 2,000 people with GIST have shared their information—and, in some cases, tissue samples. “It's all patient-reported data. The information comes directly from patients or caregivers,” explained Sara Rothschild, a patient advocate with the Life Raft Group. In 2016, Blueprint Medicines approached the group about using their database to understand how patients with GIST describe their experience living with the cancer and to learn how common mutation testing is in GIST nationwide. "They wanted to understand the burden of disease, the burden of treatment, the benefits and risks in the management of the disease,” said Rothchild. As part of the 21st Century Cures Act, FDA is now encouraging pharmaceutical companies to include this type of patient-reported perspective in their drug approval applications, she explained. The database is now “capturing information from patients on avapritinib and what they're doing to handle some of the side effects,” Rothchild said. That information is being used by the Life Raft Group to create a webinar that will help patients talk with their doctors about their care