가장 흔한 백혈병인 만성 림프구 백혈병에 대한 치료법의 진보

림프구로 알려진 백혈구에서 유래하는 만성 림프구 백혈병(CLL)은 성인 백혈병의 가장 흔한 형태다. 미국암학회에 따르면 올해 미국에서 백혈병 환자가 2만 명 이상 새로 진단되고 4000명 가까이 이 질병으로 사망할 것으로 보인다.

임상의와 연구자들의 오랜 전문 지식을 바탕으로 구축된 CLL 정복 계획은 새로운 면역요법 접근법과 CLL 유전학에 대한 더 나은 이해 및 새로운 표적요법을 통해 CLL 치료법을 개선하기 위해 노력하고 있다. 

실험치료학 교수이자 임시 석좌교수인 바르샤 간디는 CLL 정복 계획이 표적치료법을 개발하는 데 초점을 맞춘 지도자 중 한 명이다. 그녀는 이 일에 대해 Cancer Frontline과 대담을 했다.

Q : CLL 환자의 치료결과를 개선하기 위해 MD Anderson의 엄청난 임상 및 번역 전문 지식을 기반으로 CLL 정복 계획이 어떻게 구축되었나?

간디 : 우리는 오랫동안 MD 앤더슨에서 중개(번역) 연구를 수행해 왔으며, 여러 팀과 부서에 걸쳐 광범위한 협업을 해왔다. 수년간 CLL 환자에 대한 관리 표준은 플루다라빈과 시클로포스파미드와 같은 화학요법제와 백혈병 세포에 CD20을 대상으로 하는 단일 클론 항체 리툭시맙의 조합이었다. FCR로 알려진 이 화학-면역요법 조합은 이곳 MD 앤더슨의 교수진들이 이러한 협업을 통해 개발했다.

※중개(번역 연구)는 실험실에서 진료소로의 새로운 아이디어와 치료의 이동을 촉진할 뿐만 아니라 임상 관찰을 클리닉에서 실험실로의 이동을 촉진한다.

FCR 요법은 정복 계획 출범 당시 관리 표준이었지만, 더 많은 환자에게 치료제를 제공하기 위해 관리 표준을 개선하기 시작했다. CLL 환자 중 한 부분군(IGHV 유전자에 돌연변이가 있는 환자)의 FCR 치료는 환자의 약 60%가 무 질환으로 생존할 수 있도록 했다. 이것을 치료제라고 할 수 있지만 FCR은 비 돌연변이성 IGHV 환자들에게는 잘 작동하지 않았고 특히 노인 환자들에게는 가혹한 치료가 될 수 있었다.

따라서 CLL Moon Shot(정복 계획)의 대표 프로젝트 중 하나는 모든 CLL 환자, 특히 IGHV가 돌연변이가 없는 환자를 위한 새로운 표적 치료법을 개발하는 것이었다. 윌리엄 플런켓 박사와 마이클 키팅 박사와 더불어, 내가 이 계획을 이끌고 있다.

Q : 표적 치료법의 장점은 무엇인가?

간디 : 일반적으로, CLL 환자들은 신체적으로 건강하며, 이 암에 걸려도 생산적이고 활동적인 삶을 영위하고 있다. 그들은 치료를 받기 위해 병원을 방문하는 것으로 자신의 삶을 방해받거나 화학요법 약물로 인한 쇠약해지는 부작용을 겪고 싶어 하지 않으며 또한, 환자들은 고도의 유전독성 화학요법으로부터 나오는 추가적인 종양의 위험을 감수하고 싶어 하지 않는다.

표적 치료법은 이러한 문제에 대한 실질적인 해결책을 제공한다. 현재 CLL을 대상으로 하는 거의 모든 표적 치료제는 경구 치료이므로 잦은 병원 방문이 필요하지 않다. 이 약들은 활동적이고 생산적인 삶을 유지할 수 있도록 환자들이 잘 견딘다. 비록 완전히 정립되지는 않았지만, 일반적인 믿음은 표적 치료법이 장기적이고 바람직하지 않은 부작용을 초래해서는 안 된다는 것이다. 일반적으로 CLL 환자에게는 삶의 질이 저하되지 않는다.

정복 계획 출범 이후 미국 식품의약국(FDA)이 CLL 치료제인 이브루티닙, 이델라리십, 듀블리십, 베네토클락스를 승인했다. 이브루티닙은 브루톤의 티로신 키나제(BTK)를 공략하고, 이델라리십과 듀블리십은 PI3-키나제(PI3K)를 공략한다. 이들 효소는 CLL 세포의 증식과 생존 및 이동을 담당하는 BCR(B-cell receptor) 경로에서 중추적인 역할을 한다. 베네토클락스는 CLL 림프구의 존재와 유지, 생존을 책임지는 원인인 Bcl-2 단백질을 중화한다.

표적 치료법의 등장으로 표준 치료법이 효과가 없는 환자들을 치료할 수 있는 도구들이 우리에게 제공되었고, 우리는 이 약들의 효능을 극대화하기 위해 단독 또는 메커니즘 기반 조합으로 우리의 노력을 집중해 왔다. 우리의 목표는 소위 "검출 불가능한 최소 잔류 질환(U-MRD)"을 달성한 환자의 수를 늘리는 것이다. 이는 치료 후 골수에 백혈병 세포가 있다는 증거를 발견할 수 없다는 것을 의미하며, U-MRD를 달성한 환자들이 장기간의 관해와 치유(완치)로 가는 경우가 많다는 것을 알고 있다.

Q : 이런 치료법을 발전시키기 위해 지금 무엇을 하고 있나?

간디 : 우리는 환자의 말초혈액으로부터 CLL 세포를 쉽게 분리할 수 있기 때문에, 우리는 클리닉에 중개할 수 있는 환자 샘플에서 임상 전 발견을 할 수 있는 특별한 기회를 갖게 된다. 우리는 이브루티닙 그룹에 있는 환자들로부터 그 잠재력이 있고 개요가 파악된 악성 림프구를 이용할 수 있는 이점을 가져왔다.

본 연구를 통해 이브루티닙 치료 후 Bcl-2 단백질 계열에서 관찰한 분자 변화를 바탕으로 베네토클락스가 이브루티닙의 최적의 약물 파트너임을 확인하였다.

우리의 임상 데이터는 이브루티닙과 베네토클락스의 조합에 대한 추가적인 근거를 제공했다. 이 물질들은 우선 다른 틈새에 있는 CLL 세포와 부딪히고 세포 내 뚜렷한 생존 경로를 표적으로 삼는다. 따라서 우리는 이브루티닙과 베네토클락스의 순차적 조합이 매우 효과적일 것이라는 가설을 세웠다.

그런 가설을 실험하기 위해 나는 빌 비에르다 박사와 니틴 재인 박사와 함께 환자들이 이브루티닙을 3코스 받은 뒤 베네토클락스를 받는 프로토콜을 설계했다. 1년을 기준으로, 이전에 치료하지 않은 환자의 약 90%가 완전 관해에 도달했으며, 60%이상이 U-MRD를 경험했으며 관해율(18개월 96%)과 U-MRD 단계(18개월 69%)는 시간이 지날수록 더욱 개선되고 있다. 이는 주목할 만한 임상 결과로서, 이브루티닙 또는 베네토클락스로 치료한 1년만 해도 대부분 부분적 관해를 가져오고 U-MRD 상태는 있다 해도 드물기 때문이다.

이 결합 실험의 논리적 연장선상에서 MD Anderson의 치료법 발견 부서의 일부인 TRACION 플랫폼과 협력하여 CLL의 마우스 모델에 포함된 베네토클락스와 새롭고 더 선택적인 BTK 억제제인 칼라브루티닙의 조합을 테스트했다. 현재, 우리는 이 두 약물을 결합하기 위한 새로운 임상 프로토콜을 연구하고 있다.

Q : 특별히 마음에 드는 다른 프로젝트가 있는가?

간디 : 이브루티닙만 가지고 조사를 하는 동안, 제 연구소는 이브루티닙의 한 주기가 지나면, 예상된 포스포-BTK 단백질의 감소뿐만 아니라 전체 BTK 단백질의 감소가 나타난다는 것을 알아냈다. BTK 단백질 1개 분자를 중화시키기 위해서는 1개 분자의 이브루티닙이 필요하기 때문에 한두 번의 표준치료 후 이브루티닙 용량이 낮아질 수 있다고 가정했다.

이것은 임상 동료인 키팅 박사와 프리스비 보스 박사와 함께 고안한 시험 프로토콜인 이브루티닙 3-2-1 임상 실험을 자극했다. 이 실험에서 환자는 첫 번째 주기(28일)에 표준 용량(3캡슐, 420mg/일)을 투여한 후 두 번째 주기에는 2/3 용량(2캡슐, 240mg/일), 세 번째 주기에는 최종적으로 1/3 용량(1캡슐, 140mg/일)을 투여 받았다.

이 세 주기에 걸쳐 각 환자의 혈액 샘플을 채취한 결과, 내 그룹의 리사 첸 박사는 BTK가 이 요법의 원하는 특징인 이브루티닙에 의해 완전히(95% 이상) 점유되고 있음을 입증했다. 사이토카인과 같은 바이오마커도 세 가지 용량 모두에서 똑같이 영향을 받았다.

우리는 몇 가지 이유로 이러한 결과에 흥분했다. 가설을 검증했을 뿐만 아니라, 낮은 용량으로 인해 독성이 감소하고, 조합에 대한 추가 전망이 열리며, 환자의 치료비용을 절감할 수 있었다. 이것은 과학 중심 환자 치료의 대표 프로젝트였다. 연구진과 임상의로 구성된 통합 팀과 함께, 저 선량 이브루티닙의 임상 효능을 확립하기 위해 대규모의 사전 무작위 임상 실험에서 이를 테스트하기 위해 노력하고 있다.

Q : 암 정복계획 프로그램은 어떻게 이전과는 다른 방식으로 당신의 작업을 가능하게 했는가?

간디 : CLL에서 소분자 표적치료제의 전례 없는 성공으로, 보조금 수입은 이 질병의 치료 접근법에 쉽게 이용될 수 없다. 제약회사들은 연구원이 FDA가 승인한 표준 투여량의 감소를 시험하고자 하는 제안에 끌리거나 응하지 않는다. 그러나 이러한 연구는 최적의 환자 진료와 미래의 진보를 위해 필수 불가결하다.

CLL 정복계획은 매우 중요했으며, 정복계획 프로그램의 자금 지원은 이 지역에서 우리의 작업을 시작하고 완료하는 데 큰 역할을 했다. 동료들과의 지속적인 협업과 정복계획 플랫폼의 지원을 통해 환자들을 위해 우리가 계속 나아갈 수 있는 발전을 기대한다.