급성 림프성 백혈병의 치료

치료

초발 미 치료 ALL에 대한 화학요법

급성 림프성 백혈병 (ALL)의 치료의 주체는, 항암제를 사용한 화학요법 및 조혈줄기세포 이식이다. 경우에 따라서는 방사선치료를 하는 수도 있지만, 치료의 기본이 되는 것은 화학요법이다.

ALL의 치료는, 병의 종류별로 행해진다. 즉, Ph 양성 ALL (필라델피아 염색체가 염색체 이상을 일으킨 ALL과 성숙한 B세포성 ALL과 그 외의 ALL (Ph 음성 ALL)에는 서로 다른 치료전략이 선택된다. 버킷 림프종의 치료전략에 관해서는, 별항을 참조하기 바란다. 또한 소아 ALL은, 성인에 대한 치료 프로토칼 (치료계획)에 비해 약제의 투여량이 많고, 성인은 견딜 수 없는 수가 많은 등, 성인 ALL과는 치료계획이 다르다. 소아 ALL의 치료성적은, 80% 이상이 장기생존이 가능하게 되었다. 그래서 성인 ALL과는 나누어 생각할 필요가 있다. 사춘기 ALL (15-19세)은, 수진한 진료과 (소아과 혹은 혈액내과)나 의료시설의 방침에 입각하여, 소아 ALL 혹은 성인 ALL의 치료계획이 행해진다. 소아 치료계획에 행해지는 편이 성적이 좋을 가능성이 있고, 현재 이것을 확인하기 위해 임상시험을 하고 있다.

이후에는, 성인 ALL에 관한 치료전략을 보여준다.

ALL의 발병 시에는, 체내에 약 1012개 (1조 개)의 백혈병 세포가 존재하고, 무게로 환산하면 약 1kg이라고 말하고 있다. ALL 치료의 목표는 치유이며, 중추신경으로 침윤의 예방을 포함한 강력한 화학요법을 계속적으로 하여, 이런 백혈병 세포를 감소시킬 필요가 있다.

치료는, 관해도입요법과 관해 후 요법으로 나누어지고, 관해 후 요법은 나아가 굳히기요법과 중추신경 침윤예방 치료 및 유지요법으로 이루어진다. 관해도입요법에는 통상 1개월의 치료기간이 필요하고, 관해상태가 되면 계속하여 관해 후 요법으로 옮겨간다. 관해 후 요법에는, 남아있는 백혈병 세포를 한층 더 감소시켜 관해를 유지하는 것과 재발을 예방하는 목적이 있다. 통상은 관해 후 요법을 1-2년 하고, 치료를 종료한다.

이상과 같은 치료를 해도 반수 이상의 환자들이 재발하고, 성인 ALL의 장기 생존율은 30〜40%라고 말한다. 따라서 성인 ALL의 치료성적은 만족할 만한 것이 아니라, 보다 유효한 치료법의 개발을 목표로, 세계적으로 다양한 임상시험들이 행해지고 있다.

성인 ALL의 치료성적이 소아 ALL의 것과 비교하여 불량한 것은, 앞에서 말한 것처럼, 치료에 투여하는 약제의 양의 차이 등도 있지만, 더 큰 이유는, 예후불량의 「Ph 양성 ALL」이 성인 ALL의 25%를 점하고 있다는 것이다. 특히 50세 이상의 경우에는, 그 빈도가 50%에 달하고 있다. 필라델피아 염색체 양성 ALL는, 통상의 화학요법에서는 치유가 기대할 수 없는 질환으로, 그 중에서도 난치성의 조혈기 암이라고 한다. 그러나 후술하는 bcr-abl 티로신키나제 저해제 「이마티닙 (상표명 : 글리벡)」의 등장에 의해 Ph 양성 ALL의 치료전략은 크게 변하여, Ph음성ALL과는 다른 치료를 하게끔 되었다.

성인 Ph음성ALL

1. 관해도입요법

관해도입요법에 사용되는 항암제는, 빈크리스틴, 프레드니솔론, 아드리아마이신, 사이클로포스파미드 및 L-아스파라기나제 등이다. 이런 것들의 병용요법이 현 시점에는 가장 일반적이다. 이 치료에 의한 관해 도입률은 70-90%라 한다.

2. 굳히기요법

관해 도입요법에 따라 관해가 된 상태라도, 체내에는 아직 많은 백혈병 세포가 남아 있다. 그 감소를 한층 더 도모하기 위해, 굳히기요법이 행해진다. 이 치료는, 관해도입요법에 사용된 항암제에 메쏘트렉세이트나 시타라빈 등의 대사 길항제라는 항암제를 배합하여, 몇 개월에 걸쳐 행해진다. 관해도입요법과 굳히기요법은 입원 치료가 필요하다.

3. 유지요법

유지요법은, 관해도입요법이나 굳히기요법에 의해 감소된 백혈병 세포를, 한층 더 근절하려는 목적으로 행해진다. 소량의 메소트렉세이트, 메르캅토퓨린, 혹은 이런 것에 빈크리스틴이나 프레드니솔론 등의 항암제를 배합하여 행한다. 기본적으로 내복 (경구 섭취)이 주체로 독성도 가볍기 때문에, 외래에서 치료가 가능하다. 치료기간은 프로토칼 (치료계획)에 따라 다르지만, 대강 1-2년간 계속한다. 유지요법이 종료된 단계에 관해가 유지되고 있으면, 예정된 치료는 일단 종료된다. 성인 ALL에서 유지요법을 할 수 없는 치료의 성적은 불량하다고 한다.

4. 중추신경 침윤의 예방

예방을 할 수 없는 경우, ALL은 높은 확률로 중추신경으로 침윤한다고 알려져 있고, 첫 회 치료에 있어서도 중추신경 침윤의 예방은 필수로 인정된다. 실제로는 점적으로 항암제 투여와 맞춘 형태로, 항암제 (메쏘트렉세이트, 시타라빈 및 스테로이드)의 수강 내 투여 (허리에서 가느다란 바늘로 찔러 수액 속으로 항암제를 주입하는 것. 수주라 한다)를 하는 것이 일반적이다. 치료계획에 따라서는, 뇌에 방사선 조사나 중추신경계로 이행하는 항암제 (메쏘트렉세이트나 시타라반)의 대량투여 등도 행해지고 있다.

성인 Ph양성ALL

지금까지는 Ph음성ALL과 마찬가지로 통상의 화학요법을 하고, 관해율은 50〜80%라 하였다. 관해율이야말로 결코 나쁘지 않지만, 장기간 관해를 유지할 수 있는 것은 10% 전후로, 생존기간의 중앙값은 1년 약으로 평가되고 있다. 이 극히 높은 재발률이, Ph양성ALL을 예후불량으로 만드는 최대의 원인이다. Ph음성ALL과는 달리, 약제의 투여량을 늘려서 치료 강도를 높이는 치료계획을 시행하여도, Ph양성ALL에서는 예후의 개선에는 기여하지 못한다고 간주되고 있다.

이와 같이, Ph양성ALL은 화학요법만으로는 치유를 기대하기가 곤란하므로, 치유를 지향하는 치료로서 적극적으로 「동종조혈줄기세포이식」행해지고 있다. 그 때, ALL을 얼마나 양호하게 조절하는가가 이식 성적으로 이어지는 중요한 요소이다.

이상과 같이, Ph양성 ALL에 대한 새로운 치료방법을 모색해 왔다. 그곳에 bcr-abl티로신 키나제 저해제인 메실산 이마티닙 (이하 이마티닙)이 등장하여, 화학요법의 성적이 현저하게 개선될 가능성이 나왔다. 단지 2006년 7월 현재, 이마티닙은 Ph양성 ALL에 대하여 보험인가가 되지 않고 있다.

이마티닙요법에 관하여, 보다 상세하게

이마티닙요법

Ph양성 ALL에는, 9번 염색체와 22번 염색체의 전좌의 결과, bcr-abl융합 유전자가 구성되어, abl 티로신 키나제가 항상적으로 활성화된다. 이마티닙은 이 부분에 작용하여, 티로신의 인산화를 저해함으로써 세포가 계속 증식하는 흐름을 멈추게 하여 효력을 발휘하는 약제이다.

그림3 이마티닙의 작용기제 (생략)

우선, Ph양성 ALL에 대하여, 이마티닙 단독의 치료를 시험하였다. 어느 정도의 반응이 반수 이상으로 인지되어, 20% 약의 관해율은 얻었지만, 지속기간은 2-4개월 정도로 짧은 것이었다. 이마티닙 단독요법은 안전하지만, 유효성에는 한계가 있음도 알려졌다.

이마티닙 병용 화학요법

이마티닙 단독요법에는 한계가 있음을 알았으므로, 일본의 백혈병 연구 그룹 「JALSG（Japan Adult Leukemia Study Group）」이 치료성적의 향상을 목표로, 가일층 조사를 하고 있다. 아직 치료를 하지 않은 Ph양성ALL을 대상으로 한 이마티닙 병용 화학요법의 유효성과 안전성을 검증하는 임상시험이다 （JALSG Ph+ALL202시험）。이 시험의 중간 해석의 결과에는, 혈액학적 관해율은 96%로, 이전의 JALSG에서 행해진 JALSG ALL93시험의 51%를 크게 상회하였다.

ALL에 대한 동종조혈줄기세포 이식

지금까지 서술한 것처럼, Ph양성 ALL에 대한 화학요법이나 Ph양성 ALL에 대한 이마티닙 병용화학요법 등, 성인 ALL에 대한 새로운 요법의 개발이 활발하게 행해지고 있다. 그렇지만 아직도 화학요법만으로는 치유를 기대할 수 없는 환자들이 많다고 간주되고 있다. 이런 환자들에게는 치유를 지향하는 치료법으로서 동종 조혈줄기세포 이식이 적극적으로 검토되고 있다. 동종 조혈줄기세포 이식의 상세 사항은 「조혈줄기세포의 종류 10 자가이식과 동종이식」를 참조하기 바란다.

일본 조혈줄기세포 이식 학회에 의하면, 현 시점에서의 성인 ALL에 대한 이식의 적용을 표에 기록하였다. 이 표의 대상이 되는 것은 동종이식이 22〜55세까지로, 자가이식은 65세까지의 환자이다. 이 표에 상정되어 있는 이식은, 이식 전 조치로서 대량의 방사선화학요법을 사용하는, 말하자면 「통상의 이식」이며, 새로운 이식법인 「미니 이식」은 포함되지 않았다. 또한 ㄱ증자로서의 「비 혈연」에는 「제대혈」은 포함되지 않았음에 주의하기 바란다. 성인 ALL에 대한 「미니 이식」이나 「제대혈 이식」은 아직 데이터가 적고, 그 유효성에 관해서도 밝혀지지 않은 점이 많아서, 확립된 치료법이 아닌 것이 그 이유이다.

일본 조혈세포 이식학회의 성인 ALL에 대한 이식 적용

◎：적극적으로 이식을 권장하는 경우.

○：이식을 고려하는 것이 일반적인 경우

△：표준 치료라고는 할 수 없이, 임상시험으로서 실시하는 경우.

×：일반적으로는 권장하지 않는 경우.

여기에서 말하는 고 위험 군이란 「３．진단　４）예후불량인자」에 보여준 예후불량 인자를 가진 환자를 가리킨다. 이 표에 의하면 표준 리스크의 제1 관해기 외에는, 적극적으로 동종이식의 적용이 있다고 생각하고 있다. 표준 리스크의 제1 관해기에는, 동종이식이 화학요법보다도 우수한지 여부가 밝혀지지 않았으므로, 그 적용에는 신중할 필요가 있다. 단지, 제2 관해기 이후에는 이식 성적이 의미 있게 저하되어 화학요법으로도 치유를 기대하기 어렵다. 그래서 표준 리스크에 대해서도 적절한 기증자가 있으면, 제1 관해기에 동종이식을 치료의 선택지에 추가한다. 또한 현재로는, 화학요법보다도 자가이식 쪽이 우수한지는 확실히는 알 수 없다. 기증자가 없는 등, 무언가의 이유로 동종이식을 하지 않는 환자에 관해서는, 자가이식을 행할 가능성이 있다는 입장이다.

동종이식은 난치성의 성인 ALL에 치유를 기대할 수 있는 치료법이지만, 부작용도 많고, 때로는 중증이 되어 생명이 걸리는 수도 적지 않다. 따라서 주치의와 잘 상담한 후 혹은 제2의 의견 등을 이용하여 충분히 납득한 후에 임할 치료법으로 인식하기 바란다.

재발 혹은 치료 저항성 ALL에 대한 치료

재발 혹은 치료 저항성 ALL의 예후는 불량하고, 통상의 화학요법에서 장기생존은 어렵다고 생각된다. 따라서 화학요법에 의한 재 관해도입요법 후에 동종이식이 가능한 경ㅇ는, 조기에 동종이식을 행한다. 동종이식이 무언가의 이유로 불가능한 경우는 화학요법을 계속할지, 경우에 따라서는 신규 항암제의 치험 (임상시험) 등을 권하는 수가 있다.

2006년 7월의 시점에 신규약제로서 일본에서 치험이 이루어지고 있는 것은 이마티닙에 대신하는 신규의 티로신키나제 저해제로서, Ph 양성 ALL에 대한「BMS-354825」와「AMN107」、Ｔ세포성 ALL/LBL에 대한 「넬라라빈」등이 거론된다. 이런 효과도 기대되고 있다.

치료를 받을 때에는 주치의로부터 설명을 잘 듣고, 충분히 납득을 하고 나서 치료를 받기 바란다. 제2의 의견을 이용하는 방법도 있다. 제2의 의견 청취는 환자의 권리이므로, 주저하지 말고 주치의에게 말하기 바란다.